コンドロイチン硫酸の生合成の制御機構とその合成異常による病因の解明

阐明硫酸软骨素生物合成的控制机制及其合成异常引起的发病机制

基本信息

批准号：
10J10274
负责人：
小池敏靖
金额：
$ 1.34万
依托单位：
Kobe Pharmaceutical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2010
资助国家：
日本
起止时间：
2010 至 2012
项目状态：
已结题

项目摘要

コンドロイチン硫酸(CS)は、細胞表面等に存在する硫酸化糖鎖で、生体機能に関わる様々な役割を担うことが明らかになっている。その一つに、骨形成があげられる。脊椎動物の骨のほとんどは、問葉系幹細胞が軟骨細胞に分化し軟骨が形成され、骨に置換されるという内軟骨性骨化の過程を経て形成される。軟骨細胞は、その分化過程においてCS鎖を産生し、軟骨細胞周囲にCS鎖を大量に含む細胞外マトリックスを形成する。そのため、CS鎖は軟骨形成において重要であることが明らかになっている。一方、頭の骨は、間葉系幹細胞が直接骨芽細胞に分化し骨形成を行う膜内骨化の過程を経る。骨にもCS鎖が含まれていることから、骨芽細胞分化過程においてもCS鎖が機能していることが考えられるが、膜内骨化におけるCS鎖の機能はよく分かっていない。そこで、膜内骨化をシミュレートできるMC3T3-E1細胞を用いて、骨芽細胞分化におけるCS鎖の機能解析を行った。これまでの解析から、MC3T3-E1細胞表面に発現している細胞間接着分子であるN-カドヘリンおよびカドヘリン-11が、同様に細胞表面に発現しているCS鎖と結合することで骨芽細胞分化を制御することを明らかにしている。そこで、外来性のCS鎖によってもカドヘリンを介して骨芽細胞分化を制御するのかを、カドヘリンの中和抗体を用いて調べた。その結果、外来性のCS鎖がN-カドヘリンおよびカドヘリン-11と結合することで、細胞内シグナル伝達分子であるSmad3およびSmad1/5/8を活性化することで骨芽細胞分化が促進することを明らかにした。

硫酸软骨素（CS）是存在于细胞表面的硫酸化糖链，已被证明在生物功能中发挥多种作用。其中之一是骨形成。大多数脊椎动物的骨骼是通过软骨内骨化过程形成的，其中软骨干细胞分化为软骨细胞，形成软骨，然后由骨骼替代。软骨细胞在分化过程中产生CS链，并在软骨细胞周围形成含有大量CS链的细胞外基质。因此，表明CS链在软骨形成中很重要。另一方面，头部骨骼经历膜内骨化过程，其中间充质干细胞直接分化为成骨细胞并形成骨骼。由于骨也含有CS链，因此认为CS链也在成骨细胞分化过程中发挥作用，但CS链在膜内骨化中的功能尚不清楚。因此，我们利用MC3T3-E1细胞对成骨细胞分化中的CS链进行了功能分析，可以模拟膜内骨化。从迄今为止的分析来看，我们发现MC3T3-E1细胞表面表达的细胞间粘附分子N-cadherin和cadherin-11与细胞表面表达的CS链结合，从而促进成骨细胞。已经阐明它控制分化。因此，我们使用钙粘蛋白中和抗体研究了外源CS链是否也通过钙粘蛋白控制成骨细胞分化。结果，外源性 CS 链与 N-钙粘蛋白和钙粘蛋白-11 结合，通过激活细胞内信号分子 Smad3 和 Smad1/5/8 促进成骨细胞分化。

项目成果

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Chondroitin β-1, 4-N-acetylgalactosaminyltransferase-1 missense mutations are associated with neuropathies

软骨素 β-1, 4-N-乙酰半乳糖胺基转移酶-1 错义突变与神经病相关

DOI：
发表时间：
2011
期刊：
Journal of Human Genetics
影响因子：
3.5
作者：
Saigoh;K.;Izumikawa;T.;Koike;T.;Shimizu;J.;Kitagawa;H.;Kusunoki;S.
通讯作者：
S.

キシロースリン酸化酵素であるFAM20Bによるグリコサミノグリカン生合成の制御

FAM20B（一种木糖磷酸化酶）对糖胺聚糖生物合成的调节

DOI：
发表时间：
2010
期刊：
影响因子：
0
作者：
小池敏靖;他
通讯作者：
他

キシロースリン酸化酵素によるグリコサミノグリカン生合成の制御

木糖磷酸酶对糖胺聚糖生物合成的调节

DOI：
发表时间：
2010
期刊：
影响因子：
0
作者：
小池敏靖;他
通讯作者：
他

Nephrocalcinosis (enamel renal syndrome) caused by autosomal recessive FAM20A mutations.

DOI：
10.1159/000349989
发表时间：
2012
期刊：
Nephron. Physiology
影响因子：
0
作者：
Jaureguiberry G;De la Dure-Molla M;Parry D;Quentric M;Himmerkus N;Koike T;Poulter J;Klootwijk E;Robinette SL;Howie AJ;Patel V;Figueres ML;Stanescu HC;Issler N;Nicholson JK;Bockenhauer D;Laing C;Walsh SB;McCredie DA;Povey S;Asselin A;Picard A;Coulomb A;Medlar AJ;Bailleul-Forestier I;Verloes A;Le Caignec C;Roussey G;Guiol J;Isidor B;Logan C;Shore R;Johnson C;Inglehearn C;Al-Bahlani S;Schmittbuhl M;Clauss F;Huckert M;Laugel V;Ginglinger E;Pajarola S;Spartà G;Bartholdi D;Rauch A;Addor MC;Yamaguti PM;Safatle HP;Acevedo AC;Martelli-Júnior H;dos Santos Netos PE;Coletta RD;Gruessel S;Sandmann C;Ruehmann D;Langman CB;Scheinman SJ;Ozdemir-Ozenen D;Hart TC;Hart PS;Neugebauer U;Schlatter E;Houillier P;Gahl WA;Vikkula M;Bloch-Zupan A;Bleich M;Kitagawa H;Unwin RJ;Mighell A;Berdal A;Kleta R
通讯作者：
Kleta R

骨芽細胞分化におけるコンドロイチン硫酸糖鎖の機能

硫酸软骨素糖链在成骨细胞分化中的作用