cIAP1のユビキチン化を利用した標的タンパク質分解誘導剤の開発とその応用

cIAP1泛素化靶向蛋白降解诱导剂的研制及其应用

基本信息

批准号：
10J09667
负责人：
伊藤幸裕
金额：
$ 0.9万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2010
资助国家：
日本
起止时间：
2010 至 2011
项目状态：
已结题

项目摘要

私の特別研究員としての研究課題は「cIAP1のユビキチン化を利用した標的タンパク質分解誘導剤の開発とその応用」であるが、当初はAR(androgen receptor)およびER(estrogen receptor)を標的としたタンパク質分解誘導剤の創製を目標としていた。実際には比較的早い段階で目的が達成できたため、より複雑なタンパク質分解誘導剤の合成のための技術獲得と天然由来化合物に対する本法の拡張を目指し、研究を遂行した。具体的には高い抗菌活性を有するが、全合成が報告されていない天然由来化合物、ククミンB(cucumin B)の全合成研究を行った。また、全合成達成後には、ククミンBとcIAP1に結合するベスタチン類縁体をリンカーで連結させた化合物を合成し、タンパク質分解誘導剤としての応用研究を目指すべく研究に着手した。これはタンパク質分解技術を用いて、連結化合物によって分解されるタンパク質を特定することでククミンBの生体内標的タンパク質の同定を目標とした応用研究である。ククミンBの全合成計画であるが、シクロプロパンケタールを用いた[3+2]分子内環化付加反応を鍵反応とし、購入可能な化合物よりおよそ15工程で全合成を行うことを計画した。鍵反応である分子内環化付加反応に用いる基質合成において、その中間体化合物が不安定性を示し、本中間体の合成が困難であった。種々合成法を検討した結果、本中間体合成は達成できたものの、現在のところさらに合成を進めるほどの量は確保できていない。

我的特殊研究人员是“使用CIAP1的泛素的靶蛋白分解指南的开发和应用”，但最初是靶向AR（雄激素受体）和ER（雌激素受体）的蛋白质。实际上，目的是在相对较早的阶段实现的，因此我们进行了研究，目的是获取技术，以综合更复杂的蛋白质分解保证金，并扩大该法律对自然来源。具体而言，我们进行了Kukumin B（Cucumin B）的总合成，这是一种天然衍生的化合物，具有较高的抗菌活性，但尚未报道。完成总合成后，合成了与kukumin b和ciap1键合的化合物，并合成了连接器，并开始进行研究以作为蛋白质分解指南的应用研究。这是一项应用研究，旨在通过使用蛋白质分解技术鉴定由合并化合物分解的蛋白质来鉴定黄瓜B的生物蛋白。尽管这是Kukumin B的总合成计划，但我们计划使用环状酮[3+2]分子内部巩固额外的反应作为关键反应，并在购买化合物的大约15种过程中进行总合成。在关键反应中使用的底物合成中，是关键反应，中间化合物表现出不稳定性，因此难以合成中间体。由于检查了各种合成方法，已经实现了中间合成，但是量尚未得到足够的固定，无法进一步改善。

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

プロテインノックダウン法を利用した創薬志向型CRABP分解誘導剤の創製

使用蛋白质敲低方法创建面向药物发现的 CRABP 降解诱导剂

DOI：
发表时间：
2010
期刊：
影响因子：
0
作者：
Kaori Shigeta;Takahiro Iwai;Yuki Kaburaki;Hidekazu Miyahara;Akitoshi Okino;多田野寛人;多田野寛人;多田野寛人;Hiroto Tadano;Hiroto Tadano;伊藤幸裕;Keiichiro Okuhira;Yukihiro Itoh;Yukihiro Itoh;伊藤幸裕
通讯作者：
伊藤幸裕

Design, synthesis and biological evaluation of nuclear receptor-degradation inducers

DOI：
10.1016/j.bmc.2011.09.041
发表时间：
2011-11-15
期刊：
BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY
影响因子：
3.5
作者：
Itoh, Yukihiro;Kitaguchi, Risa;Hashimoto, Yuichi
通讯作者：
Hashimoto, Yuichi

Specific degradation of CRABP-II via clAP1-mediated ubiquitylation induced by hybrid molecules that crosslink clAP1 and the target protein.

CRABP-II 通过交联 clAP1 和靶蛋白的杂合分子诱导的 clAP1 介导的泛素化进行特异性降解。

DOI：
发表时间：
2011
期刊：
FEBS Letters
影响因子：
3.5
作者：
Kaori Shigeta;Takahiro Iwai;Yuki Kaburaki;Hidekazu Miyahara;Akitoshi Okino;多田野寛人;多田野寛人;多田野寛人;Hiroto Tadano;Hiroto Tadano;伊藤幸裕;Keiichiro Okuhira
通讯作者：
Keiichiro Okuhira