クリックケミストリーに基づく生物活性化合物創製法の確立

基于点击化学的生物活性化合物制备方法的建立

基本信息

批准号：
22H02220
负责人：
伊藤幸裕
金额：
$ 10.98万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2026-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

一般に取り扱いが容易な低分子性生物活性化合物は、ケミカルバイオロジー研究において有用なツールとなり、その標的が疾患関連タンパク質であれば、医薬品候補化合物にもなる。しかし、そのような化合物の創製は、通常、多大なコストと時間、労力が必要となる。そこで、所望の活性を有する化合物を簡便かつ効率的に創製するための方法論として、クリックケミストリーを基盤とする低分子性生物活性化合物の創製法を考案した。本研究では、本方法論の有用性を検証するとともに、様々な生物活性化合物としての酵素阻害薬やタンパク質分解誘導剤を創製する。具体的には、クリック反応に基づくライブラリー構築・評価による化合物探索法（手法①）、細胞内クリック反応を利用したタンパク質分解誘導剤（PROTAC）最適化法（手法②）、click-and-release反応を利用したがん細胞選択的薬物放出法（手法③）にて、エピジェネティクス関連タンパク質の阻害薬、もしくは、PROTACを創製する。令和4年度は、上述の手法①に関して、特定のヒストン脱メチル化酵素を選択的に阻害する化合物の同定を行うために、クリック反応に基づくヒストン脱メチル化酵素阻害薬用フォーカストライブラリーを構築した。クリック反応で連結される各種フラグメントを合成し、ライブラリー構築に成功した。また、上述の手法②に関して、細胞内クリック反応を利用したタンパク質分解誘導剤の最適化法の有用性を検証するために、クリック反応で連結される各種フラグメントの合成を行った。

低分子量生物活性化合物通常易于处理，是化学生物学研究中的有用工具，如果它们的目标是与疾病相关的蛋白质，它们也可以作为候选药物。然而，此类化合物的制造通常需要大量的成本、时间和精力。因此，我们设计了一种基于点击化学的低分子量生物活性化合物的制备方法，作为轻松有效地制备具有所需活性的化合物的方法。在这项研究中，我们将验证这种方法的实用性，并创造各种生物活性化合物，如酶抑制剂和蛋白质降解诱导剂。具体而言，通过基于点击反应的文库构建和评估进行化合物搜索方法（方法①）、使用细胞内点击反应的蛋白质降解诱导剂（PROTAC）优化方法（方法②）、点击并释放创建表观遗传学相关蛋白质或PROTAC的抑制剂使用利用反应的癌细胞选择性药物释放方法（方法 3）。 2020财年，我们基于点击反应构建了一个针对组蛋白去甲基化酶抑制剂药物的重点库，以便识别与上述方法①相关的选择性抑制特定组蛋白去甲基化酶的化合物。我们通过合成可以通过点击反应连接的各种片段，成功构建了一个库。关于上述方法2，为了验证利用细胞内点击反应优化蛋白水解诱导剂的方法的有效性，我们合成了各种可以通过点击反应连接的片段。

项目成果

期刊论文数量（6）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

創薬研究に応用できる化学的思考

可应用于药物发现研究的化学思维

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
伊藤幸裕
通讯作者：
伊藤幸裕

「化学的」発想に基づく生物活性化合物の創製

基于“化学”思想创造生物活性化合物

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
伊藤幸裕;伊藤幸裕
通讯作者：
伊藤幸裕

HDAC8阻害薬の同定、構造最適化およびPROTACへの応用

HDAC8抑制剂的鉴定、结构优化及其在PROTAC中的应用

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
伊藤幸裕;太田庸介Jiranan Chotitumnavee;武藤伸輔;宮田直樹;鈴木孝禎
通讯作者：
鈴木孝禎

創薬を志向したキメラ分子の創製研究

旨在药物发现的嵌合分子的创建研究

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Kawashima Shun;Yoshida Daisuke;Yoshioka Takafusa;Ogasawara Akira;Fujita Kyohhei;Yanagiya Masahiro;Nagano Masaaki;Konoeda Chihiro;Hino Haruaki;Kitano Kentaro;Sato Masaaki;Hino Rumi;Kojima Ryosuke;Komatsu Toru;Kamiya Mako;Urano Yasuteru;Nakajima Jun;伊藤幸裕
通讯作者：
伊藤幸裕

低分子創薬の発展を目指して

致力于小分子药物发现的发展