化学的手法を用いた耐性菌におけるペプチドグリカン合成反応の解析と機能制御

化学方法分析耐药菌肽聚糖合成反应及功能控制

基本信息

  • 批准号:
    10J05724
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 0.9万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for JSPS Fellows
  • 财政年份:
    2010
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2010 至 2011
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

光親和性標識実験、および、LC-MS/MSを用いた質量分析実験によって、バンコマイシン耐性菌に有効であるリポグリコペプチドVan-M-02の標的分子と、それらの相互作用部位は明らかになっていた。これらの情報に基づき、Van-pbM-29(Van-M-02を化学修飾した光親和性プローブ)と作用標的であるPBP2(黄色ブドウ球菌由来ペニシリン結合性タンパク質)の相互作用を、計算化学を用いて予測した。その結果、PBP2のトランスペプチダーゼドメインの活性中心から約15Å離れた場所において、いくつかのPBP2のアミノ酸残基と水素結合を形成してPBP2とVan-pbM-29が相互作用する事が分かった。特に、アスパラギン酸489、および、リジン467とVan-pbM-29の光親和性官能基が水素結合を形成することで、Van-pbM-29の光親和性官能基が特定の方向へ固定化されることが分かった。この結果は、LC-MS/MSを用いた質量分析実験の結果とよく一致した。これにより、これまでX線結晶構造解析などによる解析が進んでいなかったリポグリコペプチドと作用標的の相互作用を、合成化学、生化学的手法によって可視化することができた。バンコマイシンダイマーはバンコマイシン耐性菌に有効であるが、その作用機序はほとんど解明されていない。リポグリコペプチドの作用機序で用いた光親和性標識法をバンコマイシンダイマーにも応用した。その為に、光親和性標識プローブを合成することにした。光親和性官能基としてベンゾフェノンを用いた光親和性標識プローブを既知物から二段階で合成し、Van-pbD-06を得た。Van-pbD-06を用いて光親和性標識実験を行ったところ、プローブ特異的に標識化されるタンパク質のバンドを複数確認した。その内の一つはPBP2であることが予想された。それ以外のバンドでは、上記yan-pbM-29の光親和性標識実験で得られるバンドのパターンとは異なるため、リポグリコペプチドとバンコマイシンダイマーでは相互作用標的が異なることが示唆された。
通过光亲和标记实验和LC-MS/MS质谱实验,明确了对万古霉素耐药菌有效的脂糖肽Van-M-02的靶分子及其相互作用位点。基于这些信息,我们使用计算化学来研究 Van-pbM-29(一种光亲和探针,是 Van-M-02 的化学修饰版本)与其作用靶标 PBP2(源自葡萄球菌的青霉素结合蛋白)之间的相互作用金黄色葡萄球菌)。结果发现,PBP2和Van-pbM-29在距PBP2转肽酶结构域活性中心约15 Å的位置处通过与PBP2的一些氨基酸残基形成氢键而相互作用。特别地,可知通过天冬氨酸489和赖氨酸467与Van-pbM-29的光亲和性官能团之间形成氢键,Van-pbM-29的光亲和性官能团被固定在特定方向上。该结果与使用 LC-MS/MS 的质谱实验的结果非常吻合。这使得脂糖肽与其作用靶点之间的相互作用得以可视化,而这些相互作用尚未通过 X 射线晶体学或其他方法、合成化学和生化技术进行分析。万古霉素二聚体对万古霉素耐药细菌有效,但其作用机制尚不清楚。用于脂糖肽作用机制的光亲和标记方法也适用于万古霉素二聚体。为此,我们决定合成光亲和标记探针。以已知材料为原料,分两步合成了以二苯甲酮为光亲和官能团的光亲和标记探针,得到Van-pbD-06。当我们使用 Van-pbD-06 进行光亲和标记实验时,我们确认了用探针特异性标记的多个蛋白质条带。其中之一预计是 PBP2。其他条带与上述yan-pbM-29光亲和标记实验中获得的条带图案不同,表明脂糖肽与万古霉素二聚体的相互作用靶标不同。

项目成果

期刊论文数量(0)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
光親和性標識法によるバンコマイシン誘導体の作用標的探索
利用光亲和标记法寻找万古霉素衍生物的作用靶点
  • DOI:
  • 发表时间:
    2012
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    杉山麿人;山本章博;後節耕司;後藤耕司;後藤耕司;中村淳;吉田修;中間友樹;許述;中村淳
  • 通讯作者:
    中村淳
バンコマイシン誘導体の作用機序に関する研究
万古霉素衍生物作用机制研究
  • DOI:
  • 发表时间:
    2010
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    雨宮薫;小嶋祥三;中村淳
  • 通讯作者:
    中村淳
New Insight into the Mode of Action of Vancomycin dimers in Bacterial Cell Wall Synthesis
万古霉素二聚体在细菌细胞壁合成中作用模式的新见解
  • DOI:
    10.1039/c0md00230e
  • 发表时间:
    2011
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Yoshida;O.; Nakamura;J.; Yamashiro;H.; Miura;K.; Hayashi;S.; Umetsu;K.; Xu;S.; Maki;H.; Arimoto;H
  • 通讯作者:
    H
環状バンコマイシンダイマーのin vitro酵素阻害活性
环万古霉素二聚体的体外酶抑制活性
  • DOI:
  • 发表时间:
    2011
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    杉山麿人;山本章博;後節耕司;後藤耕司;後藤耕司;中村淳;吉田修;中間友樹;許述;中村淳;中村淳;中村淳
  • 通讯作者:
    中村淳
バンコマイシン耐性菌克服を目指した創薬化学研究
旨在克服万古霉素耐药细菌的药物化学研究
  • DOI:
  • 发表时间:
    2010
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    杉山麿人;山本章博;後節耕司;後藤耕司;後藤耕司;中村淳;吉田修;中間友樹;許述;中村淳;中村淳;中村淳;中村淳;中村淳
  • 通讯作者:
    中村淳
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  • 期刊:
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    0
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  • 通讯作者:
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    2007
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  • 通讯作者:
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    2019
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