分子内アリル化反応を鍵段階としたポリ環状エーテル類の合成研究

以分子内烯丙基化反应为关键步骤的多环醚合成研究

基本信息

批准号：
10J03209
负责人：
山神雄司
金额：
$ 1.34万
依托单位：
Okayama University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2010
资助国家：
日本
起止时间：
2010 至 2012
项目状态：
已结题

项目摘要

昨年に引き続き、タムラミドBの合成研究を行った。この化合物は2010年に赤潮原因渦鞭毛藻Karenia brevisより単離された、アセトアミド基とジエナール側鎖を有する新規なポリ環状エーテルである。この化合物は、ブレベトキシンBの電位依存性ナトリウムチャンネルへの結合を競争的に阻害するものの、毒性を示さないことからチャンネル研究のための無毒な分子プローブとして注目されている化合物である。神経毒性を示すブレベトキシンBとの違いがどこにあるのかが解明できれば、イオンチャンネルの機能制御、さらには新規医薬品開発への可能性が期待される。また、ブレベナールのような気管支粘液除去作用を示すかどうかについても興味が持たれる。これまでの研究により、タムラミドBの7環性エーテル骨格の合成に成功しているが、量的供給という目的を念頭に各段階での反応についてさらに最適化を行い、より効率的な合成ルートの確立に成功した。続いて左右側鎖部分の合成に着手した。分子左側に存在するアセトアミド基については、一級アルコールをカルボン酸に酸化した後、Curtius転位反応を用いてアミンに変換、最後にアセチル化を行うことで合成することができた。右側のジエナール部分については、一級アルコールの酸化とWittig反応による増反を繰り返し、ジエンを有するエステルを合成した。これを還元した後に全てのシリル保護基を除去した。最後に二酸化マンガンによってアリルアルコールの選択的な酸化を試みたが、反応が複雑になり、目的の化合物は全く得られなかった。そこでまずアリルアルコールの酸化を行いジエナール部分を構築後、脱保護を行うという段階的な合成法を用いることによってタムラミドBの合成に成功した。現在のところ、NMRスペクトルにおいてかろうじて確認できる程度しか得られていないが、タムラミドBの合成ルートを確立することができ、量的供給への道が開けたといえる。

继去年之后，我们对tamuramide B进行了合成研究。该化合物于2010年从引发赤潮的甲藻Karenia brevis中分离出来，是一种具有乙酰胺基团和二烯侧链的新型多环醚。尽管该化合物竞争性抑制短链藻毒素 B 与电压门控钠通道的结合，但它无毒，作为通道研究的无毒分子探针而受到关注。如果我们能够阐明短尾毒素B和神经毒性短尾毒素B之间的差异，我们希望这将导致离子通道功能的调节和新药开发的潜力。人们还感兴趣的是它是否具有像 Brevenal 一样的支气管粘液清除作用。通过前期的研究，我们已经成功合成了塔穆拉酰胺B的七环醚骨架，但以定量供应为目标，我们将进一步优化每一步反应，开发出更高效的合成路线。接下来，我们开始合成左右侧链部分。存在于分子左侧的乙酰胺基团可以通过将伯醇氧化为羧酸、使用库尔蒂斯重排反应将其转化为胺、最后进行乙酰化来合成。对于右侧的二烯部分，通过重复伯醇的氧化和维蒂希反应合成含有二烯的酯。在此还原之后，除去所有甲硅烷基保护基团。最后尝试用二氧化锰选择性氧化烯丙醇，但反应变得复杂，根本无法得到所需的化合物。因此，我们采用逐步合成方法，先氧化烯丙醇构建二烯基部分，然后脱保护，成功合成了tamuramide B。目前仅获得了几乎不可见的核磁共振谱，但我们已经能够建立塔穆拉酰胺B的合成路线，为其定量供应铺平了道路。