分子内アリル化反応を鍵段階としたポリ環状エーテル類の合成研究

以分子内烯丙基化反应为关键步骤的多环醚合成研究

基本信息

批准号：
10J03209
负责人：
山神雄司
金额：
$ 1.34万
依托单位：
Okayama University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2010
资助国家：
日本
起止时间：
2010 至 2012
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10J03209/
关键词：
ポリ環状エーテル分子内アリル化閉環メタセシスタムラミドナトリウムチャンネル海洋産天然物全合成ブレベナール収束的合成

ポリ環状エーテル分子内アリル化閉環メタセシスタムラミドナトリウムチャンネル海洋産天然物全合成ブレベナール収束的合成

项目摘要

昨年に引き続き、タムラミドBの合成研究を行った。この化合物は2010年に赤潮原因渦鞭毛藻Karenia brevisより単離された、アセトアミド基とジエナール側鎖を有する新規なポリ環状エーテルである。この化合物は、ブレベトキシンBの電位依存性ナトリウムチャンネルへの結合を競争的に阻害するものの、毒性を示さないことからチャンネル研究のための無毒な分子プローブとして注目されている化合物である。神経毒性を示すブレベトキシンBとの違いがどこにあるのかが解明できれば、イオンチャンネルの機能制御、さらには新規医薬品開発への可能性が期待される。また、ブレベナールのような気管支粘液除去作用を示すかどうかについても興味が持たれる。これまでの研究により、タムラミドBの7環性エーテル骨格の合成に成功しているが、量的供給という目的を念頭に各段階での反応についてさらに最適化を行い、より効率的な合成ルートの確立に成功した。続いて左右側鎖部分の合成に着手した。分子左側に存在するアセトアミド基については、一級アルコールをカルボン酸に酸化した後、Curtius転位反応を用いてアミンに変換、最後にアセチル化を行うことで合成することができた。右側のジエナール部分については、一級アルコールの酸化とWittig反応による増反を繰り返し、ジエンを有するエステルを合成した。これを還元した後に全てのシリル保護基を除去した。最後に二酸化マンガンによってアリルアルコールの選択的な酸化を試みたが、反応が複雑になり、目的の化合物は全く得られなかった。そこでまずアリルアルコールの酸化を行いジエナール部分を構築後、脱保護を行うという段階的な合成法を用いることによってタムラミドBの合成に成功した。現在のところ、NMRスペクトルにおいてかろうじて確認できる程度しか得られていないが、タムラミドBの合成ルートを確立することができ、量的供給への道が開けたといえる。

Following last year, we conducted a synthesis study of tamlamide B. This compound is a novel polycyclic ether with an acetamide group and a dienal side chain isolated from the red tide-causing dinoflagellate Karenia brevis in 2010. This compound is a compound that has attracted attention as a non-toxic molecular probe for channel research, as it competitively inhibits the binding of blebetoxin B to依赖电压的钠通道，但没有显示毒性。如果我们可以澄清ab蛋白B和神经毒性之间的差异，则预计它将提供控制离子通道功能和开发新药物的可能性。它对它是否表现出支气管粘液去除效果，例如短毛。先前的研究已成功地综合了Tamuraamide B的七环醚主链，但为了确定定量供应，已经对每个阶段进行了进一步优化，并且已经建立了更有效的合成途径。接下来，我们开始合成左侧和右侧链部分。可以通过将初级醇氧化为羧酸来合成分子左侧的乙酰酰胺基，然后使用Curtius重排反应将其转化为胺，最后进行乙酰化。对于右侧的持续部分，重复对初级酒精和Wittig反应再生的氧化，以合成含有二烯的酯。减少了这一点，并去除所有Silyl保护组。最后，尝试将烯丙基醇和二氧化锰的选择性氧化，但反应很复杂，没有获得所需的化合物。因此，通过首先氧化烯醇醇形成二氮，然后将其脱落，成功合成了tamuraamide b。目前，仅在NMR频谱中几乎看不见，但是可以说，已经建立了Tamuraamide B的合成途径，开辟了定量供应的途径。