ストレス蛋白質に注目したNSAIDsの多彩な薬理作用に関する研究

以应激蛋白为中心的NSAIDs多种药理作用研究

基本信息

批准号：
10J00614
负责人：
難波卓司
金额：
$ 1.79万
依托单位：
Kumamoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2010
资助国家：
日本
起止时间：
2010 至 2012
项目状态：
已结题

项目摘要

今年度は、NSAIDによって誘導されるORP150と肺線維症に関する研究が進んだので報告する。我々は、薬剤性肺線維症を起こす薬剤の中には、ORP150を増やすことにより肺線維症を防いでいるのではないかと考えた。そして、薬剤性肺線維症を起こす薬剤(ブレオマイシン)のORP150発現に対する効果を検討したが、ORP150の発現を増やすことを発見した。そこで動物モデルにおいてORP150の役割を解析した。ブレオマイシンを野生型のマウスに与えると激しい肺の線維化が起こるが、ORP150ヘテロノックアウトマウスではほとんど起こらないことを予想と反して発見した。つまり、ORP150は肺線維症の増悪因子であることが初めて発見された。増悪機構としては、肺線維症の重要な増悪因子であるTGF-betaの活性化を促進していることを示唆した。この研究結果は、すべてのHSP familyが肺線維症を抑制するのではないということを明らかにした点で非常に重要である。HSP familyすべてを誘導するより特定のHSP(その疾患に対する治療効果が高いもの)を誘導する化合物のほうがより効率よく疾患を治療できることが考えられる。このような観点からNSAIDライブラリー、及びその他の化合物ライブラリーからHSP誘導を行う化合物を探索した結果、HSP70(アルツハイマー病や肺線維症に対して高い治療効果を持つ)を他のHSPに比べて強く誘導する化合物を発見した。実際にこの化合物を疾患動物モデルに使用したところ、他のHSP誘導化合物と比べて高い治療効果が示唆された。今後はこの化合物の効果を様々な疾患モデルで検討して行く予定である。

今年，我们将报道ORP150与NSAIDs所致肺纤维化的研究进展。我们假设一些引起药物性肺纤维化的药物可能通过增加 ORP150 来预防肺纤维化。然后他们研究了一种引起药物性肺纤维化的药物（博莱霉素）对 ORP150 表达的影响，发现它增加了 ORP150 的表达。因此，我们分析了ORP150在动物模型中的作用。与预期相反，我们发现当给野生型小鼠注射博莱霉素时，出现了严重的肺纤维化，但在ORP150杂合基因敲除小鼠中却几乎没有这种情况。也就是说，ORP150首次被发现是肺纤维化的加剧因素。至于加重机制，有人认为其促进TGF-β的活化，而TGF-β是肺纤维化的重要加重因素。这项研究的结果非常重要，因为它们揭示了并非所有 HSP 家族都能抑制肺纤维化。据认为，诱导特定 HSP（对治疗疾病非常有效的化合物）的化合物可以比诱导整个 HSP 家族的化合物更有效地治疗疾病。从这个角度出发，我们从NSAID库和其他化合物库中寻找诱导HSP的化合物，发现与其他HSP相比，HSP70（对阿尔茨海默病和肺纤维化具有较高的治疗效果）发现了强烈诱导HSP的化合物。当该化合物实际用于疾病动物模型时，表明它比其他HSP诱导化合物具有更高的治疗效果。未来，我们计划研究这种化合物在各种疾病模型中的作用。