小胞体ストレスが抗がん剤治療による心筋障害への関与

内质网应激参与抗癌药物治疗引起的心肌损伤

• 批准号: 10F00124
• 负责人: 南野 哲男 (2011)
• 金额: $ 1.22万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2010
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2010 至 2011
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10F00124/
• 关键词: 小胞体ストレス; doxorubicin; 心毒性; 小胞体シャペロン; ケミカルシャペロン; XBP1; ケミカルシャベロン; 小胞体ストレス; doxorubicin; 心毒性; 小胞体シャペロン; ケミカルシャペロン; XBP1; ケミカルシャベロン

抗がん剤であるDoxorubicin(Dox)は心筋症を引き起こすため、臨床応用が制限されている。現在まで、Doxの心筋毒性を防ぐため、いろんな方法が検証されてきたが、いずれの方法でも心筋毒性の予防効果が部分的であり、Doxの心筋毒性に関して、未知の因子が存在していることは示唆された。そこでわれわれは小胞体ストレスという新しい観点から、Dox心筋毒性の予防法について、検討してきた。前年度心筋培養細胞を用いた研究では、Doxによる心筋毒性に小胞体ストレスが関与したことや、小胞体シャペロンの補充がDoxの心毒性を軽減できることが確認された。そして、本年度われわれは実験動物(マウス)を用いて、培養心筋細胞から得られた結果を検証し、小胞体シャペロンがDoxによる心筋毒性に対する影響を検討した。その結果、Doxが投与されたマウス心臓において、心筋細胞小胞体の拡張を電子顕微鏡によって確認され、Doxが心筋細胞において、小胞体ストレスを誘導することが明らかとなった。また、培養心筋細胞実験と同様に、ケミカルシャペロンである4-PBAはDoxにより惹起された小胞体由来アポトーシスシグナルCaspase-12の活性化を抑制し、心筋細胞死を軽減した。また、Dox投与によって低下した心筋能も4-PBAの投与によって回復したので、ケミカルシャペロンである4-PBAがDoxの心筋毒性から心筋細胞を保護できることが証明された。したがって、ケミカルシャペロンである4-PBAがDoxによる心筋症の治療に期待できる。

抗癌药阿霉素（DOX）引起心肌病，其临床应用受到限制。迄今为止，已经测试过各种方法以防止DOX的心肌毒性，但两种方法都对心肌毒性产生了部分预防作用，这表明与DOX的心肌毒性存在未知因素。因此，我们一直在考虑从内质网应激的新角度来预防Dox心肌毒性的方法。前一年使用培养的心肌细胞的研究证实，内质网应激参与由DOX引起的心肌毒性，并且补充内质网伴伴侣可以降低DOX心脏毒性。今年，我们使用实验动物（Mouses）检查了从培养的心肌细胞中获得的结果，并检查了内质网状伴侣伴侣伴侣对DOX引起的心肌毒性的影响。结果，通过电子显微镜在小鼠心脏中证实了心肌细胞内质网的扩张，并揭示了DOX在心肌细胞中诱导内质网应激。此外，与培养的心肌细胞实验相似，化学伴侣4-PBA抑制了caspase-12的激活，caspase-12，内质网衍生的凋亡信号，由DOX诱导，并减少了心肌细胞死亡。此外，DOX给药降低的心肌能力是用4-PBA恢复的，并且证明化学伴侣4-PBA可以保护心肌细胞免受DOX的心肌毒性。因此，可以预期化学伴侣4-PBA治疗DOX引起的心肌病。