心血管・代謝疾患における転写因子KLF6を標的とした治療法の開拓

开发针对心血管和代谢疾病中转录因子KLF6的治疗方法

• 批准号: 21790705
• 负责人: 澤城 大悟
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2009 至 2010
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21790705/
• 关键词: 心血管線維化; 代謝心血管相関; 病的リモデリング; 心血管リモデリング; レニン・アンギオテンシン; 脂肪分化; 心線維化

KLF6の心血管・脂肪代謝系における役割を同定し治療標的の発見に繋げるため、まず発生初期における器官形成期のKLF6発現状況を確認し胎生10day頃の心基部また大動脈周囲において弱いながらもpositiveな所見を得た。一方、病態刺激下でのリモデリング応答の差異に付きノックアウトマウスを用いて検討を行い、アンギオテンシンII負荷での心線維化の著名な減退を認め、胸部・腹部大動脈縮窄モデルでは心肥大・拡張の抑制が認められ、病態刺激・負荷下での心血管リモデリングにKLF6が重要な役割を果たしている事が示された。高脂肪食等食負荷に対しては肥満化の抑制傾向といった心血管のみならず代謝の経路にもKLF6絡むことが確認された。KLF6は刺激がない状況では発現はごく低値であるが病態刺激が行われると速やかに心臓・腎臓・大血管で発現の上昇が認められearly response geneとしての役割が同定された。心筋組織から抽出したRNAの解析ではコラーゲン等線維化マーカー、BNP・ミオシンβ鎖等心筋肥大マーカーの低下が確認され分子レベルにおいても心リモデリングへの関与が認められている。胸腹部大動脈に関しても壁全体でのPAI-1の発現低下、MMP-2の発現亢進が認められ血栓形成や大動脈脆弱化関わる制御因子である事が確認された。またマイクロアレイを用いた検討ではKLF6ノックアウトマウスにて特異的に減少を認める分子としてthrombospondin(TSP)を同定した。同因子は分泌蛋白であり白血球走化性因子である他、一酸化窒素(NO)産生抑制、血管新生抑制またTGFβの強力な活性化作用を持ち線維化等細胞外基質変化を伴うリモデリングでの役割が大きい事が知られておりKLF6が心血管系や代謝経路において病態刺激からのTGFβやTSP等の生理活性物質を通じ線維化等臓器障害を進める因子である事が明確になった。

为了确定KLF6在心血管和脂肪代谢系统中的作用，并导致了治疗靶标的发现，我们首先检查了在发育早期的器官发生过程中的KLF6表达状态，并在心脏碱和a骨周围的Aorta周围获得了弱但正面的发现。另一方面，使用基因敲除小鼠检查了结果，以确定病理刺激下的重塑反应的差异，以及血管紧张素II载荷下的心脏纤维化显着减少，以及在胸腔和腹部主动脉骨化模型中观察到心脏肥大和膨胀的抑制，这表明在klf6下进行了刺激性的作用。已经证实，KLF6不仅参与了心血管，还参与了代谢途径，例如抑制肥胖症的趋势，以响应饮食量（例如高脂饮食）。在没有刺激的情况下，KLF6非常低，但是当进行病理刺激时，心脏，肾脏和大血管的KLF6表达迅速增加，并且发现其作为早期反应基因的作用。对从心肌组织提取的RNA的分析证实，心肌肥大标志物（如胶原蛋白纤维化标记物，BNP和肌球蛋白β链）的降低，并且还发现它在分子水平上与心脏重塑有关。胸主动脉还显示出PAI-1表达的降低，并且在整个壁上的MMP-2表达增加，使其成为血栓形成和主动脉衰弱的调节因素。此外，在使用微阵列的研究中，血小板传播（TSP）被确定为一种分子，在KLF6敲除小鼠中表现出特异性降低。除了是分泌蛋白和白细胞趋化因子外，该因子还抑制一氧化氮（NO）的产生，抑制血管生成，具有强大的TGFβ激活作用，并且在重塑中具有重要作用，并通过纤维化的纤维化（例如纤维化）促进纤维症，从而使纤维化的物质损害像纤维症一样，使其具有较大的损害。和病理刺激的TSP。