Molecular design and chemical genetic approach of bio-probe for anti-angiogenic therapy

抗血管生成治疗生物探针的分子设计和化学遗传学方法

基本信息

批准号：
21390033
负责人：
NAGASAWA Hideko
金额：
$ 7.4万
依托单位：
Gifu Pharmaceutical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2009
资助国家：
日本
起止时间：
2009 至 2011
项目状态：
已结题

项目摘要

ブラジル産グリーンプロポリスエキスの低酸素及び低栄養応答プロモーターアッセイによりヒットした種々の4-hydroxycinnamic acid誘導体に、優位な血管新生阻害作用があることを見出した。そこでそれらの化合物とarylidene-thiazolidinedione(TZD)系血管新生阻害剤、GPU-4の構造類似性に着目し、血管新生阻害剤のファーマコフォア解明を目指してカルボン酸部位のbioisostere変換、フェニル基の置換基効果などを中心に、さらなる構造展開を行った。CAMアッセイによる評価に基づいて、構造活性相関解析を行った結果、(1)カルボキシル基からフェニル基にかけての平面共役系、(2)カルボン酸またはその等価体の水素結合供与能、(3)ベンゼン環上のアルキル置換基の種類が重要であることが明らかになった。また、上記のケイヒ酸誘導体やGPU-4を上回る活性を有する新規血管新生阻害化合物、TZD誘導体のGPU-401,122及びスルホン酸誘導体のGPU-396を見出した。これらの化合物のうちGPU-401,122はHIF-1αのタンパク質発現および転写活性化能を強く抑制し、VEGFの分泌を優位に抑制したが、GPU-396はそれらを抑制しなかったことから異なる作用機構であると予想された。以上より、血管新生阻害剤の新規ファーマコフォアとしてarylidene-thiazolidinedione骨格の有用性を明らかにし、細胞毒性を持たない特異的血管新生阻害剤の有望な新規候補化合物を開発することに成功した。これらの化合物は腫瘍血管新生阻害のみならず、糖尿病性網膜症や加齢性黄斑変性症などに対しても有効性が期待される。

巴西绿色蜂胶提取物的低氧和无处不在的反应启动子测定量击中各种4-羟基霉素酸衍生物，发现它们具有优质的血管抑制作用。因此，侧重于GPU-4的这些化合物和结构性相似性，芳基二烯 - 噻唑烷二酮（TZD） - 氨基抑制剂，羧酸位点的生物酶素转化，旨在阐明FamAcofo，又是一种新的血管抑制剂，以及新的血管抑制剂，苯基苯基苯甲酸。组开发了进一步的结构发展，重点介绍了取代基效应。由于基于CAM测定的评估进行结构活动相关性分析，（1）从羧基到苯基的平坦角色系统，（2）羧酸或其等效含量的氢键，（3）苯。很明显，环上的烷基取代基很重要。我们还发现了一种新的血管抑制化合物，其活性超过了GPU-4，TZD衍生物的GPU-401,122，以及磺酸衍生物的GPU-396，其活性比上面的GPU-4更多。在这些化合物中，GPU-401和122强烈抑制了HIF-1α的蛋白质表达和转录激活能力，尽管抑制了VEGF的分泌，但GPU-396并未抑制它们。从上面，芳基噻唑烷二酮脱离的骨骼的有用性已被揭示为大麻新抑制剂中的新药效团，并且它成功地在没有细胞中毒的情况下在典型的血管抑制剂中开发了有希望的新候选化合物。这些化合物不仅有效，不仅对肿瘤性半身抑制有效，而且对糖尿病性视网膜病变和衰老的黄斑变性有效。