Molecular design and chemical genetic approach of bio-probe for anti-angiogenic therapy

抗血管生成治疗生物探针的分子设计和化学遗传学方法

基本信息

批准号：
21390033
负责人：
NAGASAWA Hideko
金额：
$ 7.4万
依托单位：
Gifu Pharmaceutical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2009
资助国家：
日本
起止时间：
2009 至 2011
项目状态：
已结题

项目摘要

ブラジル産グリーンプロポリスエキスの低酸素及び低栄養応答プロモーターアッセイによりヒットした種々の4-hydroxycinnamic acid誘導体に、優位な血管新生阻害作用があることを見出した。そこでそれらの化合物とarylidene-thiazolidinedione(TZD)系血管新生阻害剤、GPU-4の構造類似性に着目し、血管新生阻害剤のファーマコフォア解明を目指してカルボン酸部位のbioisostere変換、フェニル基の置換基効果などを中心に、さらなる構造展開を行った。CAMアッセイによる評価に基づいて、構造活性相関解析を行った結果、(1)カルボキシル基からフェニル基にかけての平面共役系、(2)カルボン酸またはその等価体の水素結合供与能、(3)ベンゼン環上のアルキル置換基の種類が重要であることが明らかになった。また、上記のケイヒ酸誘導体やGPU-4を上回る活性を有する新規血管新生阻害化合物、TZD誘導体のGPU-401,122及びスルホン酸誘導体のGPU-396を見出した。これらの化合物のうちGPU-401,122はHIF-1αのタンパク質発現および転写活性化能を強く抑制し、VEGFの分泌を優位に抑制したが、GPU-396はそれらを抑制しなかったことから異なる作用機構であると予想された。以上より、血管新生阻害剤の新規ファーマコフォアとしてarylidene-thiazolidinedione骨格の有用性を明らかにし、細胞毒性を持たない特異的血管新生阻害剤の有望な新規候補化合物を開発することに成功した。これらの化合物は腫瘍血管新生阻害のみならず、糖尿病性網膜症や加齢性黄斑変性症などに対しても有効性が期待される。

我们发现，巴西绿色蜂胶提取物的低氧和不良启动子测定法具有主导的抗血管生成作用，这些四羟基霉素酸衍生物受到低氧和不良启动子测定的影响。 Therefore, focusing on the structural similarity between these compounds and the arylidene-thiazolidinedione (TZD)-based angiogenesis inhibitor GPU-4, and further structural development was carried out, focusing on bioisostere conversion of carboxylic acid sites and the effect of substituents on phenyl groups, aiming to clarify the pharmacophores of angiogenesis inhibitors.基于使用CAM分析的评估，结构活性相关性分析表明，（1）平面偶联系统从羧基到苯基组，（2）能够为羧酸或其等效物提供氢键，以及（3）苯环子上烷基替代品的类型很重要。此外，我们发现了新型的血管生成抑制化合物，TZD衍生物和GPU-401,122和磺酸衍生物GPU-396，它们具有超过上述肉桂酸衍生物和GPU-4的活性。在这些化合物中，GPU-401,122强烈抑制了HIF-1α的蛋白质表达和转录激活能力，并主要抑制了VEGF的分泌，但是GPU-396并没有抑制它们，因此预计这是一种不同的作用机制。从上面，我们揭示了芳基噻唑烷二酮的骨骼作为血管生成抑制剂的新型药效团的有用性，并成功地为没有细胞毒性的特定血管生成抑制剂开发了有希望的新候选化合物。这些化合物不仅有效，不仅对肿瘤新血管形成抑制作用，而且对糖尿病性视网膜病和与年龄相关的黄斑变性有效。