肝臓細胞におけるオーファン核内受容体SXRの新規転写共役因子複合体の同定と解析

肝细胞中孤儿核受体SXR的新型转录辅因子复合物的鉴定和分析

• 批准号: 09J05136
• 负责人: 竹内 一翔
• 金额: $ 0.9万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2009 至 2010
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-09J05136/
• 关键词: 転写; 遺伝子発現制御; クロマチン; 薬物代謝; 肝再生; 転写因子; 核内受容体; SXR; ポリコーム; ヒストン修飾

核内受容体はリガンド依存的に特定の遺伝子の転写を調節する転写因子である。このリガンド依存的な転写調節能には、転写共役因子が重要な役割を果たしている。近年、転写共役因子は複数のタンパク質を含む複合体として存在し、組織特異的な転写制御や染色体の構造調節といった局面で機能していることが明らかになってきた。オーファン核内受容体SXR(Sterid and Xenobiotic Receptor)は薬物の代謝・排泄や生体外異物の解毒を調節する因子であり、肝臓、腸管、肺、乳癌細胞などで発現している。また、ノックアウトマウスの解析からも薬物代謝のみならず、肝臓の再生にも重要である。SXRは抗生物質リファンピシン、骨粗鬆症治療薬タモキシフェン、そして胆汁酸の一種であるLCA(Lithocolic Acid)などをリガンドとして、薬物代謝酵素CYP(Cytochrome P450)3A4やP-糖タンパク質MDR1などの遺伝子発現を転写レベルで誘導する。しかしながら、SXRによる組織特異的な転写調節機構については不明なままである。そこで、本研究では肝臓に由来する培養細胞から、SXRと相互作用する転写共役因子群を生化学的に精製することにより、SXRに特異的な新規の転写共役因子複合体を同定し、SXRを介した肝臓における薬物代謝の誘導機構の解明を試みる。本研究により得られた知見は、薬物代謝の制御を目的とした創薬においてターゲット分子の候補を提供するものであり、医療面でも非常に重要であるSXRと相互作用する因子として、ポリコーム様因子Sfmbt1(Scm-like with Four MBT domains 1), F-box型E3ユビキチンリガーゼFBXW7(F-box with WD 7)を同定した。これらは、ともにユビキタスに発現している。Sfmbt1については、SXRリガンド依存的に誘導されること、および、SXR依存的な転写の活性化に対して抑制的に作用することが判明した。

核受体是通过配体依赖性调节特定基因转录的转录因子。在这种依赖配体的转移调整中，转录Co -Conloller起着重要作用。近年来，很明显，转录CO -Controller已作为包含多种蛋白质的复合物存在，并且在特殊的转移控制控制和染色体结构调节中起作用。 Orfan核核中的SXR（纯化和异种生物受体）是调节代谢，药物排泄和生物服装排毒的因素，并在肝，肠道，肠道，肺和乳腺癌细胞中表达。这不仅对药物代谢，而且对于敲除小鼠分析的肝脏再生也很重要。 SXR是一种具有抗生素利福平，骨质疏松疗法和LCA（岩性酸）的代谢酶CYP（细胞色素MDR1）。但是，SXR的结构特异性传输控制机制仍然未知。因此，在这项研究中，来自源自肝脏的培养细胞，与SXR相互作用的转录Co -Controller的转录本被确定为生物化学化学，因此SXR是特定于SXR的，并确定了SXR并确定SXR的尝试。这项研究获得的知识为旨在控制药物代谢的药物发现的目标分子是与SXR的相互作用，这在SFMBT1中非常重要。 -box型E3 Ubikitin连接酶FBXW7（带有WD 7的F-Box）。这些都在无处不在。发现SFMBT1被抑制至SXR配体依赖性，并积极作用于SXR依赖性转移的激活。