ジフテリア毒素による有髄Aδ線維ターゲティングと高解像度アレイによる機能分子同定

白喉毒素靶向有髓 Aδ 纤维并使用高分辨率阵列识别功能分子

• 批准号: 21600007
• 负责人: 松本 みさき
• 金额: $ 2.5万
• 依托单位: Kyoto Prefectural University of Medicine (2010)Nagasaki University (2009)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2009 至 2011
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21600007/
• 关键词: 神経因性疼痛; 痛み

神経因性疼痛は、疼痛過敏やアロディニアと呼ばれる異常痛を誘発する難治性疾患である。また、その痛みには有髄A線維の機能亢進が深く関わっていることを明らかにしている。本研究は、有髄A線維の病態における役割を決定づけるために、特に、有髄Aδ線維の新規分子マーカー、Aδ-fiber specific(ADS;仮称)受容体を手がかりとして、神経因性疼痛に関連する分子を同定することを目的としたものである。脊髄後根神経節において、ADS受容体はN52陽性の有髄A線維に高発現している。詳細な解析によりこれらは各種C線維マーカーと共存せず、特に中型のN52陽性細胞に多いことを見いだした。また、ADS受容体リガンドをマウス後肢に皮下投与すると、用量依存的な侵害性応答が観察された。これらの応答は、Gα_sに対するアンチセンスオリゴヌクレオチド処置、またはPKA阻害剤の前処置によって有意に抑制された。一方、坐骨神経部分結紮による神経傷害性神経因性疼痛モデルでは、ADSリガンドによる侵害性応答が顕著に増強していた。このマウスにおいて、ADS受容体の発現増加あるいは異所性発現が認められなかったことから、ADS受容体下流のメカニズムが関連すると推測された。実際に、神経因性疼痛モデルで観察されるADSリガンド誘発性過敏応答はPKA阻害剤の前処置によりほぼ完全に抑制され、逆にPKA活性化剤である8-Br-cAMP単独投与により侵害性応答の増強が再現された。さらに、PKAの標的分子として知られるTRPV1が、神経傷害後、ADS受容体陽性細胞に新たに発現することが明らかになった。以上の結果から、G_s-cAMP-PKA経路が、有髄Aδ線維の機能亢進に関わる細胞内応答であることが証明された。また、その下流分子であるTRPV1は疼痛過敏に関与する候補分子と考えられる。現在、この研究成果について投稿中である。

神经细胞疼痛是一种顽固性的疾病，可诱发疼痛超敏反应和称为Alodinia的异常疼痛。它还揭示了疼痛与猫纤维的疼痛深深相关。为了确定可支撑A纤维的作用，这项研究特别与神经切开术疼痛有关，尤其是为了确定PULPAAδ纤维的新分子标记，Aδ纤维特异性（AD；暂定名称）的作用受体。在脊髓根淋巴结中，N52阳性阳性A-纤维中的ADS受体高。详细的分析发现，这些分析并未与各种C纤维标记共存，尤其是在中型N52阳性细胞中。当在小鼠后肢皮下施用ADS受体配体时，观察到依赖剂量的侵权反应。这些反应通过抗强度寡核苷酸治疗或Gα_S的PKA抑制剂显着抑制了这些反应。另一方面，在神经系统神经植物学模型中，由于坐骨神经韧带，由于ADS配体引起的侵权反应显着增加。在这只小鼠中，猜测ADS受体下游的机理是相关的，因为未观察到ADS受体或外部性质的表达。实际上，PKA抑制剂几乎完全抑制了AD配体诱导的超敏反应，相反，仅侵犯了PKA激活的剂8-BR-cAMP。此外，已经揭示了神经系统损伤后在ADS受体阳性细胞中新表达的TRPV1，称为PKA的靶分子。从上面的结果中，它证明了G_S-camp-PKA途径是与绳索Aδ纤维增强相关的细胞内反应。下游分子TRPV1被认为是参与疼痛超敏反应的候选分子。目前，我们正在发布有关此研究结果的信息。