レプチンの自律神経作用における脳内分子メカニズムの解明

阐明瘦素影响自主神经的大脑分子机制

基本信息

批准号：
20890256
负责人：
谷田守
金额：
$ 2.11万
依托单位：
Ritsumeikan University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (Start-up)
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-20890256/
关键词：
レプチン自律神経循環調節電気生理学

项目摘要

本研究課題は、レプチンによる自律神経を介する血圧上昇メカニズムについて、脳内分子と作用経路の解明に着目し、抗メタボリックシンドローム作用を持つ新規治療戦略への貢献を目指すものである。これまで研究代表者が確立した電気生理学手法により、麻酔下ラットの自律神経活動を計測して解析を行った。その結果、レプチンの側脳室内投与は腎臓交感神経活動及び褐色脂肪組織交感神経活動の亢進と、胃副交感神経活動と腹腔副交感神経活動の抑制を観察した。現在は、PI3K、MC4R、AMPキナーゼを発現する視床下部の各神経核のうち、レプチン効果を引き起こすための主要な神経核を決定するための実験系を確立している。いずれも標的分子のアンタゴニストやsiRNAを各神経核内へ微量投与する方法を確立する為の実験系である。視床下部内の神経核(弓状核、室傍核、背内側核、腹外側核、視交叉上核)は各々密接に局在しているため、注入部位の調節が極めて困難である。現在、研究代表者は刺激用の金属電極に薬物注入用のガラス管が付帯したものを使用して実験系を確立するための条件検討を行っている。また、レプチンの自律神経作用にはヒスタミン神経系が関与することを報告してきた(Tanida et al., 2007, Neurosci. Lett.)。レプチンと同様に摂食に関与する神経ペプチドとしてNeuropeptide-Y(NPY)やNeuromedin U(NMU)があり、これらの自律神経作用メカニズムにヒスタミン神経系が関与するかの検討も併せて行った(Tanida et al., 2009, Physiology & Behavior, Neuropeptide)。その結果、NPYの腎臓交感神経活動抑制及び胃副交感神経活動増大作用にヒスタミン受容体H3が関与することを見出した。

该研究项目重点阐明瘦素通过自主神经系统升压机制的脑分子和作用途径，旨在为具有抗代谢综合征作用的新治疗策略做出贡献。使用主要研究者建立的电生理学技术测量和分析麻醉大鼠的自主神经活动。结果观察到，脑室内给予瘦素可增强肾交感神经活动和棕色脂肪组织交感神经活动，并抑制胃副交感神经活动和腹腔副交感神经活动。目前，我们正在建立一个实验系统，以确定下丘脑中表达 PI3K、MC4R 和 AMP 激酶并负责引起瘦素效应的主要神经元核。两者都是用于建立将微剂量的靶分子拮抗剂或siRNA施用到每个神经元核中的方法的实验系统。下丘脑内的神经核（弓状核、室旁核、背内侧核、腹外侧核和视交叉上核）位置紧密，因此很难控制注射部位。主要研究人员目前正在研究建立使用金属电极刺激玻璃管进行药物注射的实验系统的条件。还据报道，组胺神经系统参与瘦素的自主神经作用(Tanida等，2007，Neurosci.Lett.)。神经肽-Y（NPY）和神经调节肽U（NMU）是与瘦素类似的参与摄食的神经肽，我们还研究了组胺神经系统是否参与其自主神经作用机制（Tanida et al., 2009,生理学与行为，神经肽）。结果，我们发现组胺受体H3参与了NPY抑制肾交感神经活动和增加胃副交感神经活动的作用。