コラーゲン誘発関節炎の発症進展へのレプチン抵抗性の関与

瘦素抵抗参与胶原诱导性关节炎的发生和进展

• 批准号: 20659235
• 负责人: 小池 達也
• 金额: $ 2.05万
• 依托单位: Osaka City University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-20659235/
• 关键词: 肥満; 関節リウマチ; 関節炎; レプチン抵抗性; 誘発性関節炎; レプチン

本研究の目的は、肥満と炎症の関連について解明するために、肥満関連因子であるレプチンに注目し、レプチン関連ミュータントマウス及びリコンビナントマウスレプチンを用いて、内外のレプチン環境を操作し、コラーゲン誘発関節炎の発症進行に与える影響について検討することである。また、「肥満傾向の関節リウマチ患者においては、炎症の程度が軽い」という臨床的実感を解明するため、より人の肥満に近似した状態である、高脂肪食によるレプチンに対する反応性の低下(レプチン抵抗性)を獲得した食事誘導肥満モデルマウスを作成し、関節炎の発症進行への影響について検討することである。研究結果として、(1) レプチン関連ミュータントマウスでは、有意に炎症が抑制される。(2) 同マウスではレプチンの外部よりの投与にて炎症が進展する。(3) 通常マウスでは、レプチンシグナルをブロックすることにより、炎症が抑制される。(4) 食事誘導肥満モデルマウスではレプチンへの反応性が低下しており、誘発性関節炎を発症させると、その進行が抑制され、軟骨損傷も減少される、ことを明らかにした。以上の結果を得て、レプチンは食欲抑制因子だけではなく、関節炎を発症進行させる因子の一つであり、軟骨損傷、骨損傷にも関連している物質であるという結論を得た。さらに、高脂肪食による肥満誘導により、レプチンに対して抵抗性を獲得すると関節炎の進行が抑制されることより、肥満傾向の関節リウマチ患者の炎症の程度が軽い傾向を解明する因子の一つとして、レプチン抵抗性の関与が考えられた。中枢神経系の関節炎への関与を中心に本研究を発展させて、関節リウマチ治療への応用へと進めたい。すでに、臨床でもっとも痩せた関節リウマチ群で、薬剤が効果を発揮しにくいという事実をつかんでいる。

本研究的目的是通过关注肥胖相关因子瘦素，并使用瘦素相关突变小鼠和重组小鼠瘦素来操纵内部和外部瘦素环境，以阐明肥胖与炎症之间的关系。目的是检查对疾病发生和进展的影响。此外，为了阐明“肥胖倾向的类风湿性关节炎患者炎症程度较轻”的临床现实，我们研究了高脂肪饮食导致的瘦素反应性降低（瘦素的目的）。这项研究旨在创建一种饮食诱导的肥胖模型小鼠，使其获得对该疾病的抵抗力，并检查其对关节炎发生和进展的影响。研究结果包括：（1）瘦素相关突变小鼠的炎症被显着抑制。 (2)在相同的小鼠中，外部施用瘦素后炎症进展。 (3) 在正常小鼠中，通过阻断瘦素信号来抑制炎症。 (4)研究表明，饮食诱导的肥胖模型小鼠对瘦素的反应性降低，并且当诱发性关节炎发生时，其进展受到抑制，软骨损伤减轻。基于上述结果，我们得出结论，瘦素不仅是食欲抑制剂，也是促进关节炎发生和进展的因素，并且还与软骨和骨损伤有关。此外，由于高脂肪饮食引起的肥胖而获得的瘦素抵抗力抑制了关节炎的进展，这可能是解释为什么倾向于肥胖的类风湿性关节炎患者往往具有较轻炎症程度的因素之一。考虑了瘦素抵抗的参与。我们希望开展这项研究，重点关注关节炎中枢神经系统的参与，并将其应用于类风湿性关节炎的治疗。众所周知，类风湿性关节炎患者是临床实践中最瘦的群体，药物治疗效果较差。