キラー・コンフォメーションを標的とするプリオン感染イメージング薬剤の開発

开发针对杀伤构象的朊病毒感染成像剂

• 批准号: 20659192
• 负责人: 中山 守雄
• 金额: $ 1.79万
• 依托单位: Nagasaki University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2010
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-20659192/
• 关键词: アミロイド; 異常プリオン; 放射性薬剤; SPECT; 分子イメージング; Sup35; クロイツフェルトヤコブ病; プリオン; チオフラビンT; プリオンイメージング薬剤; βシート構造

致死性の神経変性疾患であるプリオン病の発症過程では、生体内に存在する正常型プリオンタンパク(Native conformer)が構造変換して凝集し、アミロイド構造を有する感染性タンパク質凝集体「プリオン」(Killer conformer)を形成する。このKiller conformerへの構造変換過程の詳細はいまだ明らかではないが、生体内のKiller Conformationの画像化は、プリオン病発症の早期診断につながることが期待できる。(1) Killer Conformationの中核構造となるペプチド凝集体に関する検討酵母由来のSup35は、自身のミスフォールディングを伝播し、自己凝集してアミロイドを形成するため、プリオン様タンパク質と呼ばれる。Sup35のプリオン形成ドメインから抽出されたペプチド断片GNNQQNYは、Sup35凝集体の中核であるアミロイド(Cross-β)構造を形成する。本研究では、プリオンタンパクのKiller conformationの伝播に関する知見を得るため、GNNQQNYの自己凝集挙動およびそのアミロイド構造の伝播について検討した結果、GNNQQNY分子は衝突頻度に依存して凝集しアミロイドを形成し、形成された凝集体のアミロイド構造は、自己だけではなく、条件次第では異種のタンパクへも伝播され得ることが明らかとなった。(2) プリオン結合性を示す化合物の設計と合成近年、マラリア治療薬であるキナクリン(QA)がin vitroにおいてPrP^<Sc>の蓄積を抑制することが報告され、プリオン病の治療を目的とした臨床研究に使用されてきた。QAの作用機序は明らかにされていないが、QAがPrP^<Sc>と何らかの相互作用をしている可能性があり、アミロイドイメージングプローブの候補化合物となることも十分に考えられた。そこで本研究では、^<125>I標識QA及びアクリジン(AC)誘導体を合成しアミロイドイメージングプローブとしての評価を行った結果、^<125>I標識AC誘導体はAβイメージングプローブとしての基本的性能を有することが示され、さらなる基礎的検討を行うことでPrP^<Sc>イメージングプローブとしても応用できる可能性が示された。

在神经疾病的丙型疾病的发作中，存在于活体中存在的本地预征服剂（本地构象异构体）是结构转化和聚集的，并且具有淀粉样蛋白结构“ Prion”的传染性蛋白质聚集杀手。结构性转换过程到杀手构象象象象体的细节尚不清楚，但是可以预见，活体中杀手构象的形象将导致早期诊断为prion病。 （1）从肽骨料的酵母中得出的Sup35，这是杀手构象的核心结构，称为prion蛋白，以传播您自己的错误折叠并形成形成自我聚集的淀粉样蛋白。从Sup35 Prion形成结构域中提取的肽片段GNNQQY形成了淀粉样蛋白（交叉β）结构，这是Sup35聚集体的核心。在这项研究中，由于检查了GNNQQNY的自我粘体行为和淀粉样结构的传播，以便获得有关PAK中杀手构象传播的知识，GNNQQNY分子依赖于碰撞频率来形成淀粉样蛋白。骨料的淀粉样蛋白结构不仅可以传播给您自己，而且还可以根据条件来传播到不同类型的蛋白质。 （2）据报道，近年来的疟疾治疗药物Kinaklin（QA）和体外的体外治疗疾病。尽管尚未揭示QA作用的机制，但质量检查可能与PRP^<SC>有一定的相互作用，并且很充分地认为它将是淀粉样蛋白成像探针的候选化合物。因此，在这项研究中，^<125> i签名QA和Acridin（AC）衍生物，并评估为淀粉样蛋白成像探针。通过进一步的基本考试来探测。

项目成果

酵母プリオンタンパク質断片のアミロイド形成とその伝播に関する検討

酵母朊病毒蛋白片段淀粉样蛋白形成及其增殖的研究

• 发表时间: 2010
• 作者: Y. Maya;M. Ono;H. Watanabe;M. Haratake;H. Saii;M. Nakayama;小川綾華;瀧口徹
• 通讯作者: 瀧口徹

脳内アミロイドイメージングのための99m Tc標識カルコン誘導体の合成と評価

用于脑淀粉样蛋白成像的 99m Tc 标记查尔酮衍生物的合成和评价

• 发表时间: 2009
• 作者: 池岡諒一;小野正博;原武 衛;中山守雄
• 通讯作者: 中山守雄

プリオン病の画像診断を目的とした^<125>I標識キナクリン及び関連化合物の開発

^<125>I标记的奎纳克林及相关化合物的开发用于朊病毒疾病的图像诊断

• 发表时间: 2010
• 作者: Y. Maya;M. Ono;H. Watanabe;M. Haratake;H. Saii;M. Nakayama;小川綾華;瀧口徹;小橋信弥
• 通讯作者: 小橋信弥

脳内アミロイドβ蛋白の検出を目的とした新規diphenyloxadiazole誘導体の開発

开发用于检测大脑中β淀粉样蛋白的新型二苯基恶二唑衍生物

• 发表时间: 2009
• 作者: 渡邊裕之;小野正博;原武 衛;中山守雄
• 通讯作者: 中山守雄

プリオン病診断用組成物

朊病毒病诊断组合物

• 发表时间: 2007