化学物質に対する胎児・小児の脆弱性に係わる遺伝・エピジェネティック要因の解明

阐明与胎儿和儿童对化学物质的脆弱性相关的遗传和表观遗传因素

基本信息

批准号：
20659104
负责人：
佐田文宏
金额：
$ 2.11万
依托单位：
National Institute of Public Health
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究では、化学物質に対する胎児・小児の脆弱性に係わる遺伝・エピジェネティック要因の解明することを目的に、疫学研究とin vitro実験を行った。疫学研究においては、既存の出生コホート研究及び不育症、多嚢胞性卵巣症候群、尿道下裂の症例対照研究で、化学物質との関連の深い代謝能、免疫能、耐糖能に係わる遺伝要因、エピジェネティック要因を検討した。環境要因としては、質問紙調査により、カフェイン摂取、喫煙・飲酒等の生活習慣、居住環境、ストレス要因等を検討した。コホート内症例対照研究において、CYP1A2遺伝子rs762551のAA型の非喫煙女性において、カフェイン摂取の多い群(〓300mg/d)では、出生時体重が有意に低下した(P<0.05)。また、不育症の症例対照研究において、喫煙・飲酒習慣を考慮しない場合には、CYP1A1遺伝子rs4646903のCC型の女性において、不育症のリスクが約2.8倍上昇し、COMT遺伝子rs4680のAA型の女性において、不育症リスクは、約0.4倍に低下した。喫煙習慣を考慮すると、喫煙群のCYP1A1遺伝子rs4646903のCC型の女性では、非喫煙群のTT型の女性に比べ、不育症のリスクが約6.1倍上昇した。これらの研究では、異物代謝酵素多型とカフェイン摂取・喫煙に関して、遺伝-環境相互作用が示唆された。核内受容体PXRはホルモン・糖などの化学物質の代謝・排泄に係わる転写因子であり、胎児でのエピジェネティック変化を引き起こす候補遺伝子でもある。本研究では、レポーター遺伝子アッセイ法を用いて、農薬200物質によるヒト(h)及びマウス(m)PXRアゴニスト活性を比較した。農薬200物質のうち106物質がhPXRを活性化し、93物質がmPXRを活性化することが明らかとなった。これらのPXR活性化には多少の種差が認められた。様々な化学構造を有する多くの農薬がPXRアゴニストであったことから、化学物質に対して脆弱性が指摘されている胎児・小児において、非意図的に曝露される農薬等の環境化学物質がPXRを介したエピジェネティック要因であることを示唆している。

在这项研究中，我们进行了流行病学研究和体外实验，旨在阐明与胎儿和儿童对化学物质的脆弱性相关的遗传和表观遗传因素。在流行病学研究中，现有的不孕症、多囊卵巢综合征、尿道下裂等出生队列研究和病例对照研究表明，遗传因素与代谢能力、免疫能力、糖耐量等相关，与化学物质密切相关，我们认为表观遗传因素。环境因素方面，通过问卷调查的方式考察咖啡因摄入量、吸烟饮酒等生活习惯、生活环境、压力因素等。在一项队列内病例对照研究中，在CYP1A2基因rs762551为AA型的不吸烟女性中，高咖啡因摄入量（〓300 mg/d）组的出生体重显着较低（P<0.05）。此外，在一项不孕症病例对照研究中，当不考虑吸烟和饮酒习惯时，CYP1A1基因rs4646903为CC型的女性，不孕风险增加约2.8倍，而AA型女性的不孕风险增加约2.8倍。女性的COMT基因rs4680，不孕风险降低约0.4倍。考虑到吸烟习惯，吸烟组中CYP1A1基因rs4646903为CC型的女性，与非吸烟组中TT型的女性相比，不孕风险增加约6.1倍。这些研究表明外源代谢酶多态性、咖啡因摄入和吸烟之间存在遗传-环境相互作用。核受体PXR是参与激素、糖等化学物质代谢和排泄的转录因子，也是引起胎儿表观遗传变化的候选基因。在本研究中，我们使用报告基因测定比较了 200 种农药的人类 (h) 和小鼠 (m) PXR 激动剂活性。据透露，在200种农药中，有106种物质激活hPXR，93种物质激活mPXR。在这些 PXR 激活中观察到了一些物种差异。由于许多具有各种化学结构的农药都是PXR激动剂，因此无意接触到胎儿和儿童的农药等环境化学物质已被指出易受PXR影响，这表明它是一种由PXR介导的表观遗传因素。

项目成果

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专利数量（0）

Lifestyle, physical burden and anxiety in pregnant women and recurrent pregnancy loss.

孕妇的生活方式、身体负担和焦虑以及反复流产。

DOI：
发表时间：
2009
期刊：
影响因子：
0
作者：
Sata F;Yamada H;Nakao H;Minakami H;Kishi R;Imai H.
通讯作者：
Imai H.

Proinflammatory cytokine polymorphisms and the risk of preterm birth and low birthweight in a Japanese population

DOI：
10.1093/molehr/gan078
发表时间：
2009-02-01
期刊：
MOLECULAR HUMAN REPRODUCTION
影响因子：
4
作者：
Sata, F.;Toya, S.;Kishi, R.
通讯作者：
Kishi, R.

佐田文宏. メタボリックシンドロームの起源は母親のお腹の中. しゃりばり2008年7月号

Fumihiro Sada。代谢综合征的起源是在母亲的子宫里，2008 年 7 月号。

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

The contributions of resistin and adiponectin gene single 1 nucleotide polymorphisms to the genetic risk for polycystic ovary syndrome in a Japanese population

抵抗素和脂联素基因单1核苷酸多态性对日本人群多囊卵巢综合征遗传风险的贡献

DOI：
发表时间：
2009
期刊：
Gynecological Endocrinology 28
影响因子：
0
作者：
Baba T;Endo T;Sata F;Nagasawa K;Honnma H;Kitajima Y;Hayashi T;Manase K;Kanaya Mika;Moriwaka O;Kamiya H;Yamada H;Minakami H;Kishi R;Saito T.
通讯作者：
Saito T.

子どもをとりまく環境と食生活-妊娠期からのすこやかな発育・発達のために

儿童周围的环境和饮食 - 从怀孕开始健康成长和发展