New understanding and therapeutics of hematopoietic diseases-from a viewpoint of regulatory mechanisms of replicative stress

造血系统疾病的新认识与治疗——从复制应激调控机制的角度

• 批准号: 20591109
• 负责人: YAMASHITA Takayuki
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Gunma University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2010
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-20591109/
• 关键词: DNA複製; 損傷乗越えDNA合成; Yファミリー・ポリメラーゼ; Hsp90; 造血不全; 複製ストレス; ファンコニ貧血; Yファミリーポリメラーゼ; 損傷乗り越えDNA合成; DNAポリメラーゼη; モノユビキチン化PCNA; DNA損傷; 突然変異; 分子シャペロン

Fanconi anemia (FA) is genetically heterogeneous inherited bone marrow failure syndrome, characterized by cellular sensitivity to DNA crosslinkers and susceptibility to various types of malignant tumors including acute myeloid leukemia. Increasing evidence indicates that FA proteins protect against "replicative stress" induced by various genotoxic agents, cooperating with other machineries. Translesion DNA synthesis is one of such cellular protective mechanisms, using specialized DNA polymerases including Pol-eta and REV1.However, regulatory mechanism of these polymerases was largely unknown. We identified the molecular chaperone Hsp90 as an essential regulator of these polymerases. The present findings may lead to development of new therapy of hematopoietic diseases.

Fanconi贫血（FA）是遗传上异质的遗传性骨髓衰竭综合征，其特征是细胞对DNA交叉链接器的敏感性，并且对包括急性髓样白血病在内的各种恶性肿瘤的敏感性。越来越多的证据表明，FA蛋白可以预防各种遗传毒性剂引起的“复制应激”，并与其他机械合作。 Translesion DNA合成是这种细胞保护机制之一，使用包括POL-ETA和REV1在内的专门DNA聚合酶。但是，这些聚合酶的调节机制在很大程度上是未知的。我们将分子伴侣HSP90鉴定为这些聚合酶的重要调节剂。目前的发现可能导致造血疾病的新疗法的发展。

项目成果

Fanconi貧血

范可尼贫血

• 发表时间: 2009
• 期刊: 臨床血液 50(印刷中)
• 作者: 山下孝之;小田司;関本隆志
• 通讯作者: 関本隆志

分子シャペロンHsp90はY-family DNAポリメラーゼREV1のDNA損傷による核内フォーカス形成を促進する

分子伴侣 Hsp90 促进 DNA 损伤诱导 Y 家族 DNA 聚合酶 REV1 核灶形成

• 发表时间: 2009
• 作者: Mayca Pozo Franklin;小田司、関本隆志、山下孝之,ら
• 通讯作者: 小田司、関本隆志、山下孝之,ら

分子シャペロンHSP90はPolymerase-η(Pol-η〉の複製フォーカスへの集積と損傷乗越えDNA合成(TLS)を促進するえDNA合成(TLS)を促進する

分子伴侣 HSP90 促进聚合酶-η (Pol-η) 在复制灶和 DNA 合成 (TLS) 处的积累，从而克服损伤。

• 发表时间: 2008
• 作者: 関本隆志;小田司;フランクリン マイカ ポゾ;村雲芳樹;益谷来豪;花岡文雄;山下孝之
• 通讯作者: 山下孝之

The Molecular Chaperone Hsp90 Regulates Accumulation of DNA Polymerase η at Replication Stalling Sites in UV-Irradiated Cells

• DOI: 10.1016/j.molcel.2009.12.015
• 发表时间: 2010-01-15
• 期刊: MOLECULAR CELL
• 影响因子: 16
• 作者: Sekimoto, Takayuki;Oda, Tsukasa;Yamashita, Takayuki
• 通讯作者: Yamashita, Takayuki

分子シャペロンHsp90はY-family DNA Polymerase REV1のDNA損傷による核内フォーカス形成を促進する

分子伴侣 Hsp90 促进 DNA 损伤诱导 Y 家族 DNA 聚合酶 REV1 核灶形成

• 发表时间: 2009
• 作者: Franklin Mayca Pozo、山下孝之;ら
• 通讯作者: ら