サイトカインによる細胞増殖と分化の決定機構の解明

阐明细胞因子决定细胞增殖和分化的机制

基本信息

批准号：
00J10652
负责人：
金城市子
金额：
$ 1.92万
依托单位：
Kyushu University (2001-2002)Kurume University (2000)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至 2002
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-00J10652/
关键词：
チロシンキナーゼ JAK STAT CIS TEL サイトカインチロシンりん酸化キナーゼ抑制因子

项目摘要

グラム陰性細菌細胞壁成分であるリポ多糖(lipopolysaccharide, LPS)は、生体の免疫反応を強力に誘起するが時に多量のLPSではエンドトキシンショックをはじめ多くの疾患の起因となる。LPSの重要な標的細胞はマクロフアージや単核球細胞で、TNF-α、IL-1、IL-6、IFN-Υなどの炎症性サイトカインや活性酸素、亜硝酸イオンNO2-の産生を誘導する。LPSをはじめとする菌体成分はtoll-like receptor (TLR)群によって認識されその分子機構の解明は急速に進んでいる。一方LPSトレランスとしてLPSシグナルのダウンレギュレーションの現象は古くより知られていたがその分子機構の理解は遅れていた。近年、IRAK-M, A-20といった分子がこれらのトレランス現象に関与していることが次第に明らかにされつつある。我々はIFNΥ-/-SOCS1-/-マウスを用いてLPSによる敗血症の発症や重症度に差がみられるかを調べた。その結果LPSによるショック死においてSOCS-1欠損マウスはコントロールマウスよりも感受性が高いことが示された。同様にSOCS-1ヘテロマウスもLPS敗血症を発症しやすく、致死率も高い傾向にあった。LPSはTNFαを誘導して個体を死に至らしめると考えられている。IFNΥ-/-SOCS1-/-マウス、SOCS1-/+マウス共にコントロールマウスに比べてLPS投与後の血中TNFαは高値を示した。SOCS1はIFNΥ非依存的にLPS感受性を決める遺伝子であることが示された。さらに、SOCS1欠損マクロファージではLPSトレランスが破綻していることが明らかとなった。今後抑制分子のさらなる解析を通して、細菌感染によって引き起こされるエンドトキシンショックなどの致命的な障害の治療への応用が期待される。

脂多糖（LPS）是革兰氏阴性菌细胞壁的组成部分，可强烈诱导生物体的免疫反应，但大量的LPS可引起包括内毒素性休克在内的多种疾病。 LPS的重要靶细胞是巨噬细胞和单核细胞，它们诱导炎症细胞因子的产生，如TNF-α、IL-1、IL-6和IFN-Y、活性氧和亚硝酸根离子NO2-。 LPS 等细菌成分可被 Toll 样受体 (TLR) 识别，其分子机制的阐明正在迅速进展。另一方面，虽然作为 LPS 耐受的一部分的 LPS 信号下调现象早已为人所知，但对其分子机制的了解却被推迟了。近年来，越来越清楚的是，IRAK-M 和 A-20 等分子与这些耐受现象有关。我们使用 IFNY-/-SOCS1-/- 小鼠研究了 LPS 诱导的败血症的发病和严重程度是否存在差异。结果表明，SOCS-1缺陷小鼠比对照小鼠更容易受到LPS诱导的休克死亡的影响。同样，SOCS-1杂合子小鼠更容易患LPS败血症并且死亡率更高。 LPS 被认为是通过诱导 TNFα 来诱导个体死亡。与对照小鼠相比，LPS施用后IFNY-/-SOCS1-/-小鼠和SOCS1-/+小鼠均表现出较高的血液TNFα水平。 SOCS1被证明是以不依赖IFNY的方式决定LPS敏感性的基因。此外，研究表明 SOCS1 缺陷型巨噬细胞的 LPS 耐受性被破坏。对抑制分子的进一步分析预计将应用于治疗致命性疾病，例如由细菌感染引起的内毒素休克。