消化管における免疫恒常性維持機構の解明

阐明胃肠道免疫稳态维持机制

基本信息

批准号：
09J10943
负责人：
吉田秀行
金额：
$ 1.34万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2009
资助国家：
日本
起止时间：
2009 至 2011
项目状态：
已结题

项目摘要

ヘルパーT細胞サブセットTh17と誘導型抑制性T細胞iTregが消化管の免疫恒常性維持に必須な役割を果たしている。ヘルパーT細胞の分化を決定するサイトカインはJAKチロシンキナーゼを活性化しそれぞれ特徴的なSTATを活性化する。本研究ではJAKキナーゼ活性を阻害するCP690550(CP)とPyridone6(P6)を用いてT細胞におけるJAK-STAT経路の意義と病態との関連を明らかにした。CPとP6はいずれもIFNγ誘導性のSTAT1、IL-4誘導性のSTAT6、IL-2誘導性のSTAT5の活性化を5-30nMで抑制したが、IL-6誘導性のSTAT3の活性化に関しては100nM以上を必要とした。これに伴いCPとP6はTh1とTh2の分化を抑制する一方で、Th17の分化は顕著に促進させた。これらの結果からCPはJAKsおよびSTATsの間で異なる効果を示し、それによりTh分化に影響を及ぼす事が示唆された。次に、JAK阻害剤によるTh阻害の生体レベルでの効果をマウス病態モデルで検討した所、CPは関節リウマチモデルであるコラーゲン誘導性関節炎を強く抑制した。しかし同じ濃度(15mg/kgマウス体重)において、Th17が発症に深く関わるとされる実験性自己免疫脳脊髄炎モデルではその発症を促進させた。またP6はTh2関連疾患であるアトピー性皮膚炎を強力に抑制した。このモデルにおいてもTh2の抑制とTh17の促進を認めた。Th17関連サイトカイン(IL-17、IL-22)のアトピー性皮膚炎モデルにおける役割を検討した所、IL-17とm-22は皮膚の損傷の修復を促進させ、アトピー性皮膚炎の発症を抑制した。以上より現在有望視されているJAK阻害剤は様々な免疫疾患に有効であるが、各Thサブセットの分化抑制効果には差異があり、対象疾患選択には十分な検討が必要であることが明らかとなった。

辅助性 T 细胞亚群 Th17 和诱导型抑制性 T 细胞 iTreg 在维持胃肠道免疫稳态中发挥着重要作用。决定辅助 T 细胞分化的细胞因子激活 JAK 酪氨酸激酶及其各自的 STAT。在本研究中，我们使用抑制JAK激酶活性的CP690550（CP）和吡啶酮6（P6）来阐明JAK-STAT通路在T细胞中的意义及其与病理状况的关系。 CP 和 P6 均在 5-30 nM 时抑制 IFNγ 诱导的 STAT1、IL-4 诱导的 STAT6 和 IL-2 诱导的 STAT5 激活，但抑制 IL-6 诱导的 STAT3 激活需要 100 nM 或更高。与此同时，CP和P6抑制Th1和Th2分化，同时显着促进Th17分化。这些结果表明CP对JAKs和STATs有不同的影响，从而影响Th的分化。接下来，我们在小鼠疾病模型中在生物学水平上检查了 JAK 抑制剂抑制 Th 的效果，发现 CP 强烈抑制胶原诱导的关节炎，这是一种类风湿性关节炎模型。然而，在相同浓度（15 mg/kg小鼠体重）下，它在实验性自身免疫性脑脊髓炎模型中促进了实验性自身免疫性脑脊髓炎的发病，其中Th17被认为与发病密切相关。 P6 还强烈抑制特应性皮炎（一种 Th2 相关疾病）。在该模型中，也观察到 Th2 的抑制和 Th17 的促进。我们研究了 Th17 相关细胞因子（IL-17、IL-22）在特应性皮炎模型中的作用，发现 IL-17 和 m-22 可以促进皮肤损伤的修复并抑制特应性皮炎的发作。由此可见，目前被视为有前景的JAK抑制剂对多种免疫疾病有效，但其抑制各Th亚群分化的效果存在差异，选择目标疾病时需要充分考虑。它变成了。