IL-23産生腸管粘膜マクロファージのクローン病病態への関与

产生 IL-23 的肠粘膜巨噬细胞参与克罗恩病病理学

基本信息

批准号：
20790507
负责人：
鎌田信彦
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-20790507/
关键词：
免疫学炎症性腸疾患腸内細菌

项目摘要

a)LPMC中のTh17抑制因子および産生細胞の同定。予備検討としてIL-23のクローン病粘膜固有層単核細胞(以下LPMC)および単離した粘膜固有層CD4+T細胞今の影響について検討を行った結果、CD4+T細胞からはIL-23刺激によりTh1サイトカインIFN-γ、およびTh17サイトカインIL-17の産生が亢進した。しかしながらLPMCではIFN-γのみ誘導されIL-17の誘導は認めら九なかった。このLPMC中に認められるIL-17産生抑制因子について検討を行った結果、Th1サイトカインであるIFN-γ、およびIL-12存在下では単離した粘膜固有層CD4+T細胞からのIL-17産生は著明に抑制されることが明らかになった。以上より、クローン病腸管粘膜固有層CD4+T細胞はIFN-γ, IL-17双方の産生能を有するものの、クローン病粘膜局所におけるNK細胞などから産生される過剰なIFN-γをはじめとするTh1優位な炎症環境がIL-17誘導を抑制し、結果としてIL-23刺激においてもIL-17よりむしろIFN-γが強く誘導されると考えられる。b)腸内細菌刺激により誘導されるIL-23補助因子の同定。クローン病腸管CD4+T細胞をIL-23で刺激すると多量のIFN-γ産生が認められる。本研究でIL-23と協調的に働く因子について検討編した結果、炎症性サイトカインであるTNF-α, IL-1βがIL-23との共刺激により腸管CD4+T細胞から過剰なIFN-γ, IL-17を引き起こすことが明らかになった。一方でIL-6にはこのような相乗作用は認められなかった。以上より、腸管粘膜局所では腸内細菌などの刺激により活性化した腸管マクロファージから産生されるIL-23がTNF-αやIL-1βと協調的に働き、T細胞の過剰な活性化、IFN-γ産生誘導を介してクローン病の病態に寄与していることが示唆された。

a) LPMC 中 Th17 抑制因子和产生因子的鉴定。作为初步研究，我们研究了IL-23对克罗恩病固有层单核细胞（以下简称LPMC）和分离的固有层CD4+T细胞产生Th1细胞因子IFN-γ和Th17细胞因子IL-17的影响。得到了增强。然而，在LPMC中仅诱导IFN-γ，并且没有观察到IL-17的诱导。通过检查在 LPMC 中观察到的抑制 IL-17 产生的因素，我们发现在 Th1 细胞因子 IFN-γ 和 IL-12 存在的情况下，分离的固有层 CD4+ T 细胞产生 IL-17。明显受到抑制。由上可知，克罗恩病肠固有层CD4+T细胞虽然具有产生IFN-γ和IL-17的能力，但其产生过量的IFN-γ，包括NK细胞产生过量的IFN-γ等。克罗恩病粘膜被认为以 Th1 为主的炎症环境抑制 IL-17 的诱导，因此，即使在 IL-23 刺激下，也会强烈诱导 IFN-γ 而不是 IL-17。 b) 肠道细菌刺激诱导的 IL-23 辅因子的鉴定。当克罗恩病肠道中的 CD4+ T 细胞受到 IL-23 刺激时，会产生大量 IFN-γ。在这项研究中，我们检查了与IL-23协同作用的因素，发现炎症细胞因子TNF-α和IL-1β通过与IL-23的共刺激，导致肠道CD4+T细胞释放过量的IFN-γ。已被证明可引起 IL-17。另一方面，与IL-6没有观察到这种协同作用。综上所述，在肠粘膜中，肠道细菌等刺激激活的肠道巨噬细胞产生的IL-23与TNF-α和IL-1β协同作用，导致T细胞和IFN-γ过度活化，从而有助于通过诱导 γ 产生来了解克罗恩病的病理学。