ポリコーム遺伝子bmi-1による幼若リンパ球の増殖と細胞死のバランス調節機構

Polycomb基因bmi-1对未成熟淋巴细胞增殖与细胞死亡平衡的调控机制

基本信息

批准号：
20790258
负责人：
宮崎正輝
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Hiroshima University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-20790258/
关键词：
T細胞分化エピジェネティック制御ポリコーム遺伝子

项目摘要

多様な抗原を認識するT細胞受容体(TCR)のレパトアは、幼弱Tリンパ球の著しい増殖過程によって形成される。本研究は、この増殖期における細胞死抑制のメカニズムとその意義についての検討を目的としたものである。その成果として、ポリコーム遺伝子Bmi1は、ガン抑制遺伝子であるInk4a/Arf遺伝子座のヒストンH3トリメチル化を維持する事で、Arf遺伝子の発現を抑制し、増殖期でのアポトーシスを抑制している事がわかった(Immunity 2008)。さらに、Arf遺伝子発現制御の生理学的意義とその細胞死誘導機構を解明するため、Arf遺伝子欠損マウスと強制発現(Tg)マウスをさらに解析した。結果として、Arf遺伝子は、幼若T細胞のβ選択において非常に強力な抑制作用を持ち、その機構は、p53を活性化しアポトーシス誘導遺伝子であるPuma, Baxを高発現させることであることを、Arf-Tg ; TCR-Tg ; p53-/-マウスを作製・解析することで明らかにした(unpublished)。そしてArf遺伝子の発現意義について、arf-/- ; rag1-/-ダブルノックアウトマウスだけでなく、arf-/- ; scid-/-ダブルノックアウトマウスを作製し、arfがbmi-1-/-だけでなく、正常なT細胞分化・選択においても、check-pointの分子として機能する事を証明した(unpublished)。このbmi-1→arf→p53→puma/baxという経路は何の為にあるのか? 幼若T細胞は、他の細胞分化と比べても顕著な増殖過程を必要とする。増殖期の細胞の核内のヌクレオソーム構造は、非常に緩くDNA damageを受けやすい。つまり癌化の危険が非常に高いと言える。我々が明らかにしたpathwayは、おそらくこの増殖過程における癌化の監視機構として働いていると考えられる。実際、Arf KOやp53 KOマウスは、非常にlymphomaを起こしやすく、この事を証明していると言える。現在、さらに詳細な解析を加え、論文を作製している段階である。

识别多种抗原的T细胞受体的遣返者（TCR）是由年轻弱T淋巴细胞的显着增殖形成的。这项研究旨在检查该增殖阶段细胞死亡抑制的机制和意义。结果，发现Polycomb基因BMI1抑制了ARF基因的表达，并通过在INK4A/ARF Locus（癌症抑制基因）上维持组蛋白H3三甲基化来抑制增殖阶段的凋亡（Immunity 2008）。此外，为了阐明ARF基因表达控制的生理意义及其细胞死亡诱导机制，进一步分析了ARF基因缺陷小鼠和强制表达（TG）小鼠。结果，我们已经表明，ARF基因在少年T细胞的选择中具有非常强大的抑制作用，并且其机制是激活p53并通过创建和分析ARF-TG来激活p53和高度表达puma和bax，诱导凋亡的基因； TCR-TG; p53 - / - 小鼠（未发表）。关于ARF基因表达的重要性，我们不仅产生了ARF - / - ; rag1-/ - 双敲除小鼠，而且还产生了ARF - / - ; SCID - / - 双敲除小鼠，并证明ARF是BMI-1 - / - 不仅在BMI-/ - 中的检查点分子，而且在正常的T-celliation和Unceplect中（未公开）。 BMI-1→ARF→P53→PUMA/BAX的途径是什么？与其他细胞分化相比，年轻的T细胞需要明显的增殖过程。增殖细胞核中的核小体结构非常容易受到DNA损伤。换句话说，癌症的风险很高。我们透露的途径很可能是在这个扩散过程中的监测机制。实际上，ARF KO和p53 KO小鼠非常容易发生淋巴瘤，可以说这是证明这一点的。目前，我们目前正在通过添加更详细的分析来准备论文。