ポリコーム遺伝子bmi-1による幼若リンパ球の増殖と細胞死のバランス調節機構

Polycomb基因bmi-1对未成熟淋巴细胞增殖与细胞死亡平衡的调控机制

基本信息

批准号：
20790258
负责人：
宮崎正輝
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Hiroshima University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-20790258/
关键词：
T細胞分化エピジェネティック制御ポリコーム遺伝子

项目摘要

多様な抗原を認識するT細胞受容体(TCR)のレパトアは、幼弱Tリンパ球の著しい増殖過程によって形成される。本研究は、この増殖期における細胞死抑制のメカニズムとその意義についての検討を目的としたものである。その成果として、ポリコーム遺伝子Bmi1は、ガン抑制遺伝子であるInk4a/Arf遺伝子座のヒストンH3トリメチル化を維持する事で、Arf遺伝子の発現を抑制し、増殖期でのアポトーシスを抑制している事がわかった(Immunity 2008)。さらに、Arf遺伝子発現制御の生理学的意義とその細胞死誘導機構を解明するため、Arf遺伝子欠損マウスと強制発現(Tg)マウスをさらに解析した。結果として、Arf遺伝子は、幼若T細胞のβ選択において非常に強力な抑制作用を持ち、その機構は、p53を活性化しアポトーシス誘導遺伝子であるPuma, Baxを高発現させることであることを、Arf-Tg ; TCR-Tg ; p53-/-マウスを作製・解析することで明らかにした(unpublished)。そしてArf遺伝子の発現意義について、arf-/- ; rag1-/-ダブルノックアウトマウスだけでなく、arf-/- ; scid-/-ダブルノックアウトマウスを作製し、arfがbmi-1-/-だけでなく、正常なT細胞分化・選択においても、check-pointの分子として機能する事を証明した(unpublished)。このbmi-1→arf→p53→puma/baxという経路は何の為にあるのか? 幼若T細胞は、他の細胞分化と比べても顕著な増殖過程を必要とする。増殖期の細胞の核内のヌクレオソーム構造は、非常に緩くDNA damageを受けやすい。つまり癌化の危険が非常に高いと言える。我々が明らかにしたpathwayは、おそらくこの増殖過程における癌化の監視機構として働いていると考えられる。実際、Arf KOやp53 KOマウスは、非常にlymphomaを起こしやすく、この事を証明していると言える。現在、さらに詳細な解析を加え、論文を作製している段階である。

识别不同抗原的 T 细胞受体 (TCR) 库是由未成熟 T 淋巴细胞的快速增殖过程形成的。本研究的目的是探讨该增殖阶段细胞死亡抑制的机制及其意义。结果，多梳基因 Bmi1 通过维持 Ink4a/Arf 基因位点（肿瘤抑制基因）的组蛋白 H3 三甲基化来抑制 Arf 基因的表达，并抑制增殖期的细胞凋亡（Immunity 2008）。此外，为了阐明Arf基因表达调控的生理意义及其细胞死亡诱导机制，我们进一步分析了Arf基因缺陷小鼠和强制表达（Tg）小鼠。结果，我们发现Arf基因对年轻T细胞中的β选择有非常强的抑制作用，其机制是激活p53并引起凋亡诱导基因Puma和Bax的高表达。并分析 TCR-Tg；p53-/- 小鼠（未发表）。然后，关于Arf基因表达的意义，我们不仅产生了arf-/- ; rag1-/-双敲除小鼠，而且还产生了arf-/- 双敲除小鼠，发现arf只是bmi-1。 -/- 还证明它在正常 T 细胞分化和选择中充当检查点分子（未发表）。 bmi-1 → arf → p53 → puma/bax 通路的目的是什么？与其他细胞分化相比，未成熟 T 细胞需要显着的增殖过程。增殖细胞核中的核小体结构非常松散，容易受到DNA损伤。换句话说，患癌症的风险极高。我们发现的途径可能在增殖过程中充当癌化的监测机制。事实上，Arf KO 和 p53 KO 小鼠极易患淋巴瘤，证明了这一事实。我们目前正在添加更详细的分析并准备论文。