ニトロイミダゾール基を構造単位とする低酸素組織イメージング剤のデザインと評価

以硝基咪唑基团为结构单元的缺氧组织显像剂的设计与评价

基本信息

批准号：
11877153
负责人：
前田稔
金额：
$ 0.96万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
1999
资助国家：
日本
起止时间：
1999 至 2000
项目状态：
已结题

项目摘要

前年度に考案した多くの低LUMOエネルギー準位分子構造のうち,合成に成功した4-BrFPNの基礎評価の結果,速やかな脳移行性と低酸素細胞内での代謝トラップ反応の改善の可能性が示唆された。本年度は4-BrFPNについて,腫瘍マウスを用いたさらに詳細な体内動態と低酸素組織親和性の評価を行った。低酸素領域を拡大する事が知られるnitro-L-arginineを前投与した場合,腫瘍への放射能集積において20%〜40%の増大が見られ,選択性を示す腫瘍-筋肉比も投与後60分で約10%増大した。このことから4-Br18FPNは低酸素部位に取り込まれることが示唆された。さらに放射能集積がニトロ基の生体内還元反応に基づくことを確認するため,ラジオHPLCおよびラジオTLCを用いたインビボ代謝反応の追跡をした結果,4-BrFPNは組織中で少なくとも2種類の代謝物に変化していることが明かとなった。腫瘍中の代謝物の割合は82%であり対称組織である筋肉中(65%)より高い割合を示したことから,4-BrFPNは腫瘍特異的な代謝を受けていることが示唆された。以上のことから4-BrFPNは腫瘍への高い集積選択性は,腫瘍中の低酸素部位における特異的な代謝によるものである可能性が明かとなった。さらに本研究のようなニトロイミダゾール分子のLUMOエネルギー準位に注目したドラッグデザイン戦略の妥当性が示唆されたと考えている。よりよいニトロイミダゾール化合物の分子デザインのための基礎情報を得るためには,LUMOエネルギー準位が低いだけでなく逆に高いと予想される分子についても評価を行っていく必要がある。

在前一年设计的众多低LUMO能级分子结构中，成功合成的4-BrFPN的基本评价表明其具有快速的脑转运能力，并提出了改善缺氧细胞中代谢捕获反应的可能性。今年，我们使用荷瘤小鼠对 4-BrFPN 的药代动力学和缺氧组织亲和力进行了更详细的评估。当预先给予硝基-L-精氨酸（已知可以扩大缺氧区域）时，观察到肿瘤中的放射性积累增加了 20% 至 40%，并且显示选择性的肿瘤与肌肉的比率在给药后也降低了。 60分钟内增加了约10%。这表明 4-Br18FPN 被掺入缺氧位点。此外，为了证实放射性积累是基于硝基的体内还原反应，我们使用放射性HPLC和放射性TLC追踪体内代谢反应，结果发现4-BrFPN至少有两个。很明显，组织中的代谢物类型发生了变化。肿瘤中代谢物的比例为82%，高于对称肌肉组织中的代谢物比例（65%），表明4-BrFPN进行肿瘤特异性代谢。上述结果表明4-BrFPN对肿瘤积累的高选择性可能是由于肿瘤内缺氧位点的特异性代谢。此外，我们相信这项研究表明了关注硝基咪唑分子 LUMO 能级的药物设计策略的有效性。为了获得更好的硝基咪唑化合物分子设计的基础信息，有必要评估预计不仅具有低LUMO能级而且具有高LUMO能级的分子。