血管新生時のレドックス動態と昆虫活性物質の抑制作用機構の解析

血管生成过程中氧化还原动力学分析及昆虫活性物质的抑制作用机制

基本信息

批准号：
08J40033
负责人：
秋山伸子
金额：
$ 2.05万
依托单位：
The University of Tokyo (2010-2011)The Institute of Physical and Chemical Research (2008-2009)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2011
项目状态：
已结题

项目摘要

これまでに5-S-GAD部分構造体および類縁化合物を数種類合成し、ラジカル形成作用とラジカルスカベンジャー活性を検討した。また、鶏胚漿尿膜における血管新生に対する作用、ヒドロコルチゾンによって誘発される鶏胚白内障に対する作用、RANKL刺激による破骨細胞分化に対する作用を検討した。その結果、5-S-GAD部分構造体であるβ-Alanyldopaではラジカル形成作用およびラジカルスカベンジャー活性が検出されるものの、β-Alanyltyrosineでは全く活性が失われた。従って、これらの活性にはドーパ構造が必須であることが明らかになった。また、β-Alanyldopaは血管新生抑制作用を示さなかったが、5-S-GADより1/5程度の白内障発症抑制作用および破骨細胞分化抑制作用を示し、5-S-GADの活性に必要な最低構造であると考えられた。Dopaおよび5-S-Glutathionyl-dopaは5-S-GADと同程度の強いラジカルスカベンジャー活性を有するものの、安定なラジカル形成能は見られなかった。また、血管新生抑制作用、白内障発症抑制作用、破骨細胞分化抑制作用は検出されなかった。これらの結果より、ラジカルスカベンジャー作用と血管新生抑制作用は相関しないことが分かった。また、5-S-GADと構造は異なるが、安定なラジカル形成作用と白内障発症抑制作用を有するTEMPOLの血管新生抑制作用を検討した。その結果、5-S-GADの1/30程度の弱い活性が見いだされた。TEMPOLの白内障発症抑制作用は5-S-GADの1/30程度である(Akiyama N,Free Radic Biol Med,2009)ことを考えると、同様なメカニズムで血管新生抑制作用している可能性が考えられた。以上の結果から、血管新生抑制作用とラジカルスカベンジャー活性の相関は見いだされなかったが、比較的安定なラジカル形成をする化合物は血管新生抑制作用を有することが明らかになった。また、白内障発症抑制作用には明らかにβ-Alanyldopaの構造が重要であり、安定なラジカル形成作用が関与している可能性が見いだされた。

已经合成了几种类型的5-S-GAD子结构和相关化合物，以研究自由基的形成活性和根治性的清道活性。我们还研究了由氢化可的松诱导的鸡肉胚胎绒毛膜疗法的影响，以及对RANKL引起的破骨细胞分化的影响。结果，尽管在5-S-GAD的亚结构中检测到了自由基形成和自由基清除活性，但该活性在β-丙二醇中完全丧失。因此，已经揭示了DOPA结构对于这些活动至关重要。此外，与5-S-GAD相比，β-Alanyldopa对血管生成没有对血管生成的抑制作用，但对白内障发育和破骨细胞分化的抑制作用约为1/5，并且被认为是5-S-GAD活性所需的最小结构。尽管DOPA和5-S-谷氨酸二苯基dopa具有与5-S-GAD一样强大的自由基清除活性，但未观察到稳定的自由基形成能力。此外，未检测到对血管生成，抑制白内障发育或抑制破骨细胞分化的影响。这些结果表明，自由基的清道夫效应和抗血管生成效应无关。此外，研究结构与5-S-GAD不同，但研究了tempol的抗血管生成作用，tempol具有稳定的自由基形成并抑制了白内障的发育。结果，发现弱活动约为5-S-GAD的1/30。考虑到Tempol对白内障发育的抑制作用约为5-S-GAD（Akiyama N，Free Radic Biol Med，2009年）的1/30，相同机制可能对新血管形成产生抑制作用。以上结果表明，血管生成的抑制作用与自由基清除活性之间没有相关性，但据揭示形成相对稳定的自由基的化合物具有血管生成的抑制作用。此外，发现β-美洲膜的结构在白内障发育的抑制作用中显然很重要，并且可能涉及稳定的自由基形成活性。