線維芽細胞による腫瘍選択的血管新生機構の解明

阐明成纤维细胞的肿瘤选择性血管生成机制

基本信息

批准号：
08J08875
负责人：
伊藤孝
金额：
$ 0.77万
依托单位：
Chiba University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

项目摘要

これまで本研究テーマにおいて、主要な血管新生因子として知られるVEGF(Vascular Endothelial Growth Factor)が正常組織、がん組織いずれにおいても発現があるにも関わらず、血管新生はがん組織に特異的に起こる現象に注目し、実際の生体内ではVEGFを不活性化、活性化を調節する未知の機構があると仮説を立て研究を行ってきた。その際に、血管内皮細胞や線維芽細胞など、正常、がん組織に共通して存在する細胞はVEGFを不活性化する機構を持つこと、がん組織に特異的ながん細胞、炎症細胞などがVEGFを活性化する機構をもつと予想して研究した。その結果、線維芽細胞から分泌されるVEGFは、CTGF(connective tissue growth factor)が結合することにより不活性化すること、また血管内皮細胞はほとんどVEGFを産生しないがパラクラインによりVEGFが内皮細胞の近傍に集まると、内皮細胞が産生するsVEGFR-1(soluble VEGF Receptor-1)が結合することにより不活性化することをそれぞれ実験で確かめた。さらにこういった内因性のアンタゴニストにより不活性化されたVEGFは自身が産生するMMP-7(matrix metalloproteinase-7)により活性化されることを見出した。その分子機構としてMMP-7が、CTGF、sVEGFR-1を選択的に分解することで抑制性の複合体からVEGFが解放されていることを見出した。これらの分子機構はリコンビナントタンパクのみならず、内因性のタンパク、細胞レベル、ヒトがん移植腫瘍モデルで起こることを実験上確かめた。

到目前为止，尽管事实上，VEGF（血管内皮生长因子）（称为主要的血管生成因子）在正常和癌症组织中都表达了这项研究的这项研究的主题，尽管VEGF（血管内皮生长因子）被称为主要的血管生成因子，但血管生成是在癌症组织中特别发生的，并且已经在癌症组织中专门发生，并假设有一个未知的机制可以调节实际的生命有机体。目前，我们研究了结果，预测通常存在于正常和癌症组织中的细胞，例如血管内皮细胞和成纤维细胞，具有使VEGF失活的机制，并且针对癌症组织的癌细胞和炎性细胞具有激活VEGGF的机制。结果，我们在实验中证实，从成纤维细胞分泌的VEGF通过与CTGF（结缔组织生长因子）结合而被灭活，并且当血管内皮细胞几乎产生VEGF时，当VEGF不会产生parosecline细胞附近的VEGF在旁分裂细胞附近，SVEGFR-1（svegfr-1）（soluble-1 witegf Fewgf）与其他生产相结合。此外，发现这些内源性拮抗剂被MMP-7激活的VEGF被MMP-7激活（矩阵金属蛋白酶7）。人们发现MMP-7有选择地分解CTGF和SVEGFR-1，从而从抑制性复合物中释放了VEGF。我们通过实验证实，这些分子机制不仅发生在重组蛋白中，而且还存在于内源性蛋白，细胞水平和人类癌症移植肿瘤模型中。