生体模倣系でのタンパク質凝集の観測と機構解明

仿生系统中蛋白质聚集的观察和机制阐明

基本信息

批准号：
08J03087
负责人：
平野篤
金额：
$ 1.15万
依托单位：
University of Tsukuba
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2010
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-08J03087/
关键词：
タンパク質凝集リポソーム

项目摘要

生体内でのタンパク質の凝集は様々な疾患を引き起こすことで知られている。中でもアミロイドと呼ばれる凝集体が有する細胞毒性はアミロイド病という一連の疾患と関係することが明らかになっており、その機構解明が求められている。当初、アミロイドの細胞毒性はアミロイドの成熟型凝集体であるアミロイド線維に由来すると考えられていたが、近年ではアミロイドの細胞毒性が主にアミロイドの形成初期段階のオリゴマーに由来することが示されたため、アミロイドの物性研究の対象はアミロイド線維からオリゴマーに移ってきている。しかし、アミロイドの成熟型であるアミロイド線維が細胞毒性を有することも事実である。したがって、アミロイドの細胞毒性を解明するためには、オリゴマーの物性だけでなくアミロイド線維の物性の理解も必要である。現在、アミロイドの毒性の原因の一つとして挙げられているのがアミロイドと細胞膜の相互作用である。そこで、本年度の当該研究ではアミロイド線維と細胞膜の相互作用を理解するために、アミロイド線維と脂質二重膜の相互作用を調べた。アミロイドの観察には前年度までに報告したタンパク質凝集体観測系を利用した。アミロイド線維の各形成段階における脂質二重膜破壊能を調べたところ、アミロイドの線維伸長に伴って脂質二重膜の破壊量が増加することが明らかになった。さらに、脂質二重膜の破壊はアミロイド線維と脂質二重膜の不可逆な吸着に起因することが示された。タンパク質分子がアミロイド線維へ変化する過程で備わる高電荷密度・剛直性・疎水性がこのような脂質二重膜の吸着・破壊をもたらすことが示唆された。本結果はアミロイドの成熟型であるアミロイド線維と細胞膜の相互作用に関する基礎知見となる。今後、脂質二重膜との相互作用に関して、オリゴマーとアミロイド線維の差異を明らかにすることが、アミロイドの細胞毒性の理解につながると期待される。

已知体内蛋白质聚集会引起多种疾病。其中，已经揭示了称为淀粉样蛋白的骨料的细胞毒性与一系列称为淀粉样蛋白疾病的疾病有关，需要澄清其机制。最初，人们认为，淀粉样蛋白的细胞毒性来自淀粉样蛋白的成熟淀粉样蛋白纤维，但近年来，淀粉样蛋白的细胞毒性主要来自淀粉样蛋白形成的早期阶段的寡聚体，因此是淀粉样蛋白的fib，因此与淀粉样蛋白具有amig to anmig vicib veselloid tosyloid conyyloid。然而，确实是，淀粉样蛋白的成熟形式的淀粉样蛋白纤维是细胞毒性的。因此，为了阐明淀粉样蛋白的细胞毒性，不仅有必要理解低聚物的物理特性，而且要了解淀粉样蛋白纤维的物理特性。目前，淀粉样蛋白毒性的原因之一是淀粉样蛋白和细胞膜之间的相互作用。因此，在今年的研究中，为了了解淀粉样纤维和细胞膜之间的相互作用，我们研究了淀粉样蛋白纤维与脂质双层膜之间的相互作用。蛋白质骨料观测系统用于上一年，用于观察淀粉样蛋白。当检查了淀粉样纤维形成的每个阶段分解脂质双层的能力时，据表明，随着淀粉样蛋白纤维的扩展，脂质双层的破坏量增加。此外，结果表明，脂质双层的破坏是由淀粉样纤维和脂质双层的不可逆吸附引起的。有人提出，在转化为淀粉样蛋白纤维的蛋白质分子过程中发生的高电荷密度，刚性和疏水性会导致脂质双层膜的吸附和破坏。该结果提供了有关淀粉样纤维，成熟形式的淀粉样蛋白和细胞膜之间相互作用的基本知识。希望将来，澄清与脂质双层相互作用的低聚物和淀粉样纤维之间的差异将导致对淀粉样蛋白的细胞毒性的理解。