腎及び肝薬物トランスポータの発現制御機構の解明と個別化薬物療法への応用

肾脏和肝脏药物转运蛋白表达控制机制的阐明及其在个体化药物治疗中的应用

• 批准号: 08J02202
• 负责人: 小笠原 健
• 金额: $ 0.77万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-08J02202/
• 关键词: 肝臓; 薬物トランスポータ; mRNA発現量; プロモーター; 一塩基多型; 重回帰分析; C型肝硬変; 腎近位尿細管上皮細胞; 有機アエニオントランスポータ; 有機カチオントランスポータ; CpGメチル化; 発現量

薬物トランスポータは薬物代謝酵素と共に様々な薬物の体内動態を制御している。近年、薬物トランスポータの発現量の個体差が、薬物の体内動態の個体差に関わっていることが明らかにされてきた。本研究では、薬物トランスポータの発現に影響を及ぼす因子を明らかにすることを目的として、肝有機アニオントランスポータ遺伝子のプロモーター領域の一塩基多型(regulatory SNP : rSNP)について検討を加えた。さらに、重回帰分析を用いて肝薬物トランスポータの発現に影響を及ぼす因子の探索を行った。肝がん患者の非腫瘍部より抽出したゲノムDNAを用いて、MRP2、OATP1B1、OATP1B3及びOATP2B1遺伝子のプロモーター領域(約1kb)のダイレクトシークエンスを行った。MRP2、OATP1B1、OATP1B3で同定されたrSNPはトランスポータのmRNA発現量に影響を及ぼさなかった。一方、OATP2B1で同定された7つのrSNPのうち、-282G>AはOATP2B1 mRNA発現量を有意に増加させた。従って、OATP2B1の-282G>Aは、OATP2B1発現の個体差を規定する要因の一つとなることが示された。年齢や性別、病態などの様々な要因の中から、肝薬物トランスポータの発現に影響を及ぼす因子を抽出することを目的として、重回帰分析を行った。17種の肝薬物トランスポータの中、最も予測精度の高かったMRP4に注目したところ、C型肝硬変でMRP4の発現量が上昇することがわかった。さらに、C型肝硬変では他の肝薬物トランスポータの発現も変動し、MRP4を含む一部の薬物トランスポータの発現は上昇したが、多くの薬物トランスポータの発現は減少することが明らかとなった。以上、重回帰分析によって、肝薬物トランスポータの発現に影響を及ぼす重要な因子としてC型肝硬変を同定することができた。

药物转运蛋白与药物代谢酶一起调节各种药物的人体动力学。近年来，已经揭示了药物转运蛋白表达水平的个体差异与药物身体动力学的个体差异有关。在这项研究中，我们研究了肝脏有机阴离子转运蛋白基因的启动子区域中的单个核苷酸多态性（RSNP），目的是阐明影响药物转运蛋白表达的因子。此外，使用多元回归分析来寻找影响肝脏药物转运蛋白表达的因素。使用从肝癌患者的非肿瘤区域提取的基因组DNA，进行了MRP2，OATP1B1，OATP1B3和OATP2B1基因的启动子区域（约1 kb）的直接序列。用MRP2，OATP1B1和OATP1B3鉴定的RSNP对转运蛋白的mRNA表达水平没有影响。另一方面，在OATP2B1鉴定的七个RSNP中，-282G> A显着提高了OATP2B1 mRNA表达水平。因此，结果表明，OATP2B1中的-282G> a是定义OATP2B1表达中个体差异的因素之一。进行多元回归分析的目的是提取因年龄，性别和病理等各种因素的肝脏药物转运蛋白表达的因素。在17个肝脏药物转运蛋白中，MRP4的预测准确性最高，发现在肝硬化中增加了MRP4的表达水平，患者的表达水平。此外，发现其他肝脏药物转运蛋白的表达在肝硬化中也是可变的，尽管某些药物转运蛋白（包括MRP4）的表达增加了，但许多药物转运蛋白的表达却降低了。上述多元回归分析允许鉴定C型肝硬化是影响肝脏药物转运蛋白表达的重要因素。

项目成果

肝薬物トランスポータの発現に影響を及ぼす肝炎ウイルス感染の影響

肝炎病毒感染对肝脏药物转运蛋白表达的影响

• 发表时间: 2009
• 作者: 柴田裕希;多島良;原科幸彦;Shigehiko Tateno;sanae Haga;Shigehiko Tateno;Ogasawara K;Hiroshi Osawa;Shigehiko Tateno;Kajiwara M;Hiroshi Osawa;Hui-qi Zhang;Ogasawara K;大澤弘始;Hiroshi Osawa;大澤弘始;Aoki M;Hiroshi Osawa;芳賀早苗;深井原;芳賀早苗;Chen J;芳賀早苗;小笠原健;Sanae Haga;小笠原健;芳賀早苗;小笠原健
• 通讯作者: 小笠原健

Hepatitis C Virus-related Cirrhosis is a Major Determinant of the Expression Levels of Hepatic Drug Transporters

• DOI: 10.2133/dmpk.25.190
• 发表时间: 2010-01-01
• 期刊: DRUG METABOLISM AND PHARMACOKINETICS
• 影响因子: 2.1
• 作者: Ogasawara, Ken;Terada, Tomohiro;Inui, Ken-ichi
• 通讯作者: Inui, Ken-ichi

Kidney-specific expression of human organic cation transporter 2 (OCT2/SLC22A2) is regulated by DNA methylation

• DOI: 10.1152/ajprenal.90257.2008
• 发表时间: 2008-07-01
• 期刊: AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY-RENAL PHYSIOLOGY
• 影响因子: 4.2
• 作者: Aoki, Masayo;Terada, Tomohiro;Inui, Ken-ichi
• 通讯作者: Inui, Ken-ichi

胆汁うっ滞時における腎有機アニオントランスポータOAT3の病態生理学的役割

肾有机阴离子转运蛋白 OAT3 在胆汁淤积过程中的病理生理作用

• 发表时间: 2008
• 作者: 柴田裕希;多島良;原科幸彦;Shigehiko Tateno;sanae Haga;Shigehiko Tateno;Ogasawara K;Hiroshi Osawa;Shigehiko Tateno;Kajiwara M;Hiroshi Osawa;Hui-qi Zhang;Ogasawara K;大澤弘始;Hiroshi Osawa;大澤弘始;Aoki M;Hiroshi Osawa;芳賀早苗;深井原;芳賀早苗;Chen J;芳賀早苗;小笠原健;Sanae Haga;小笠原健;芳賀早苗;小笠原健;芳賀早苗;Ken Ogasawara;芳賀早苗;小笠原健;尾崎倫孝;Ken Ogasawara;尾崎倫孝;小笠原健;Sanae Haga;小笠原健;芳賀早苗;尾崎倫孝;小笠原健
• 通讯作者: 小笠原健

Identification of regulatory single nucleotide polymorphism affecting hepatic OAT P2B1 expression

影响肝 OAT P2B1 表达的调节性单核苷酸多态性的鉴定

• 发表时间: 2009
• 作者: 柴田裕希;多島良;原科幸彦;Shigehiko Tateno;sanae Haga;Shigehiko Tateno;Ogasawara K;Hiroshi Osawa;Shigehiko Tateno;Kajiwara M;Hiroshi Osawa;Hui-qi Zhang;Ogasawara K;大澤弘始;Hiroshi Osawa;大澤弘始;Aoki M;Hiroshi Osawa;芳賀早苗;深井原;芳賀早苗;Chen J;芳賀早苗;小笠原健;Sanae Haga;小笠原健
• 通讯作者: 小笠原健