低分子CXCR4アンタゴニストT22を基盤構造とした抗エイズ治療薬の開発研究

基于低分子CXCR4拮抗剂T22的抗艾滋病治疗药物的研发

• 批准号: 11161215
• 负责人: 藤井 信孝
• 金额: $ 1.22万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1999 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11161215/
• 关键词: T-細胞指向性HIV; HIV第二受容体拮抗剤; T22; ケモカインレセプター; CXCR4; 有機銅試薬; Pd(0); Ru-触媒オレフィンメタセシス

本研究は、T-細胞指向性HIVの第二受容体であるケモカインレセプターCXCR4のペプチド性拮抗剤T22を基盤分子としたエイズ治療薬の開発を目的としている。本年度は、低分子CXCR4拮抗剤の開発に関連して、我々はT22の活性コンフォメーションを保持したまま分子サイズを低減化した14残基ペプチドT134及びT140の作用機序の厳密な評価を行うとともに、T134がDe Clercqらの見いだしたCXCR4拮抗剤AMD3100と交差耐性を示さないことを明らかにした。さらに、T134及びT140を新たなリード化合物とする分子サイズの低減化及び非ペプチド化に重点をおいた合成研究を実施した。特に非ペプチド化研究においては、我々の研究室で詳細な検討を行ってきた遷移金属触媒Pd(0)によるビニルアジリン系化合物の異性化反応、有機銅試薬RCuLnによる立体特異的anti-SN2'反応に加えて、Grubbsらにより開発されたルテニウム(Ru)触媒を用いるオレフィンメタセシス閉環反応等の有機金属触媒の特性を有効に活用した合成化学的アプローチを実施した。これらの方法を応用して、T140のジスルフィド結合を(E)-Alkene結合に変換し、type II β-turn構造中の(i+1)番目及び(i+2)番目にDLysψ[(E)CH=CH]Alaを導入したTM(E)140は高い抗HIV活性(EC50=11.5 nM)と優れた選択係数(SI=22763)を示した。現在、TM(E)140を基盤分子として設定し、さらなる非ペプチド化、ダウンサイジングを実行中である。

这项研究的目的是开发一种基于 T22 的艾滋病药物，T22 是趋化因子受体 CXCR4 的肽拮抗剂，CXCR4 是 T 细胞嗜性 HIV 的第二种受体。今年，结合小分子CXCR4拮抗剂的开发，我们将严格评估14残基肽T134和T140的作用机制，它们在保留T22活性构象的同时减小了分子大小，揭示了T134没有的作用。与 De Clercq 等人发现的 CXCR4 拮抗剂 AMD3100 表现出交叉耐药性。此外，我们使用T134和T140作为新的先导化合物进行了合成研究，重点是分子尺寸减小和非肽化。特别是在非肽化研究中，我们实验室对使用过渡金属催化剂Pd(0)的乙烯基氮丙啶化合物的异构化反应和使用有机铜试剂RCuLn的立体特异性抗SN2'反应进行了详细的研究。有效利用有机金属催化剂特性的合成化学方法，例如 Grubbs 等人开发的使用钌 (Ru) 催化剂的烯烃复分解闭环反应。应用这些方法，T140的二硫键转化为(E)-烯烃键，引入CH=CH]Ala的DLysψ[(E) TM(E)140显示出高抗HIV活性(EC50=11.5 nM)和优异的选择性系数（SI=22763）。目前已以TM(E)140为基础分子，正在进一步进行去肽化和小型化。

项目成果

X. Xu, et al.: "Marked Increase in Anti-IIIV Activity, as Well as Inhibitory Activity against IIIV Entry Mediated by CXCR4 Linked to Enhancement of the Binding Ability of Tachyplesm Analogs to CXCR4"AIDS Rescarch and Human Retroviruses. 15. 419-427 (1999)

X. Xu 等人：“抗 IIIV 活性显着增加，以及 CXCR4 介导的 IIIV 进入抑制活性与 Tachyplesm 类似物与 CXCR4 结合能力的增强有关”艾滋病研究和人类逆转录病毒。

R. Arakaki, et al.: "T134, a smallmolecule CXCR4 inhibitor, has no cross drug-resistance with AMD3100, a CXCR4 antagonist with a different structure"J. Virology. 73. 1719-1723 (1999)

R. Arakaki等人：“T134是一种小分子CXCR4抑制剂，与AMD3100（一种结构不同的CXCR4拮抗剂）无交叉耐药性”J.

T. Murakami, et al.: "Inhibitory Mechanism of the CSCR4 Antagonist T22 against Human Immunodeficiency Virus Type1 Infection"J. Virology. 73. 7489-7496 (1999)

T. Murakami 等：“CSCR4 拮抗剂 T22 对人类免疫缺陷病毒 1 型感染的抑制机制”J。

H. Tamamura, et al.: "Reglospecific Ring-Opening Reactions of b-Aziridlnyl a, b-Encates with Acids : Application to the Sterecscicetive Synthesis of a Couple of Diastereoisomeric (E)-Alkene Dipeptide isosteres from a Single b-Aziridinyl a, b-Encate and to

H. Tamamura 等人：“b-氮丙啶基 a、b-Encates 与酸的区域特异性开环反应：应用于从单个 b-氮丙啶基 a 立体选择性合成一对非对映异构体 (E)-烯烃二肽等排体

H. Ohno, et al.: "Sterically Congested Chiral Activated Azirldines : Synthesis of Both 2, 3-Cis-and 2, 3-Trans-2-Alkenyl-3-alkylaziridines from common Intermediates"Tctrahcdron Lctt.. 40. 1331-1334 (1999)

H. Ohno 等人：“空间拥挤的手性活化氮丙啶：从常见中间体合成 2, 3-Cis-和 2, 3-Trans-2-烯基-3-烷基氮丙啶”Tctrahcdron Lctt.. 40. 1331-