金属錯体を用いる新しい抗熱帯性寄生虫症薬物の設計と合成

金属配合物新型抗热带寄生虫药物的设计与合成

基本信息

批准号：
08F08451
负责人：
青木伸
金额：
$ 1.41万
依托单位：
Tokyo University of Science
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2010
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-08F08451/
关键词：
トリパノソーマオーファンドラッグポリアミン二核亜鉛錯体

项目摘要

トリパノソーマはトリパノソーマ科に属する原生生物であり、トリパノソーマ症と呼ばれる様々な病気を引き起こす。その治療方法は、現在のところスラミンやペンタミジンなど極めて限られており、満足な治療法が存在しないのが現状である。地球温暖化に伴ってこのような寄生虫症の拡大が懸念され、医薬品の必要性が高まっているが、患者数が収益を上げるほど多くないため、製薬企業がその開発に消極的な希少疾病用医薬品、いわゆるオーファンドラッグに分類される。そこで、抗トリパノソーマ薬剤として、2分子、3分子の大環状ポリアミンの金属錯体を様々なリンカーで架橋した多核金属錯体の設計と合成した。12員環テトラアミン(サイクレン)-亜鉛(II)錯体(Zn-cyclen)を、フェニルーアルキルエーテル(ArO(CH_2)_5OAr)リンカーを介して結合させた二核亜鉛錯体が、トリパノソーマに対して強い阻害活性を有していることが明らかになった。次に、同様の長さのリンカーや、キラルなリンカーを導入したcyclenダイマーと、それらに対応する二核亜鉛錯体を合成した。しかしながら、これらの化合物の抗トリパノソーマ活性は非常に弱いことが明らかになった。このことから、上記の二核亜鉛錯体が結合する相手は全くわからないが、2つのZn-cyclenユニットが(ArO(CH_2)_5OAr)リンカーによって、受容体の結合サイトに合うように配置されている可能性が示唆された。従って、二核亜鉛錯体が結合する生体内高分子のスクリーニングが、今後の課題である。また、上記の二核亜鉛(II)錯体は、マウスを用いた動物実験で毒性があることが分かった。毒性軽減も、今後の大きな課題である。

锥虫是属于锥虫科的原生生物，会引起各种称为锥虫病的疾病。目前针对这种情况的治疗方法极其有限，如苏拉明、喷他脒等，目前尚无令人满意的治疗方法。人们担心这种寄生虫病会因全球变暖而蔓延，对药物的需求不断增加，但制药公司不愿开发针对罕见疾病的药物，因为患者数量不足以产生利润。一种药物，即所谓的孤儿药。因此，我们设计并合成了多核金属配合物，它是由两分子或三分子大环多胺金属配合物与各种连接体交联而成，作为抗锥虫药物。 12元环四胺(cyclen)-锌(II)络合物(Zn-cyclen)通过苯基烷基醚(ArO(CH_2)_5OAr)连接体连接而成的双核锌络合物对锥虫具有强烈抑制作用。有活动。接下来，我们合成了具有相似长度的连接体或手性连接体的周期二聚体，以及相应的双核锌配合物。然而，发现这些化合物的抗锥虫活性非常弱。由此看来，根本不清楚上述双核锌配合物与什么伙伴结合，但两个 Zn-cyclen 单元可能由 (ArO(CH_2)_5OAr) 连接体排列以匹配受体的结合位点. 性被建议。因此，筛选双核锌配合物结合的体内大分子是未来的挑战。此外，在使用小鼠的动物实验中发现上述双核锌(II)络合物具有毒性。减少毒性也是未来的一个重大挑战。