Synthesis & biological activity of Ru(II)-arene & Ir(III) complexes of multipodal aroylthioures

合成

• 批准号: 18F18412
• 负责人: 青木 伸
• 金额: $ 1.41万
• 依托单位: Tokyo University of Science
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2018-11-09 至 2021-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18F18412/
• 关键词: イリジウム錯体-ペプチドハイブリッド; プログロム化細胞死; パラトーシス; 発光; 小胞体; ミトコンドリア; カルシウム; 抗がん剤; プログラム化細胞死; 金属錯体; イリジウム; ペプチド; ルテニウム; アロイルチオウレア; イリジウム錯体-ペプチドハイブリッド; プログロム化細胞死; パラトーシス; 発光; 小胞体; ミトコンドリア; カルシウム; 抗がん剤; プログラム化細胞死; 金属錯体; イリジウム; ペプチド; ルテニウム; アロイルチオウレア

プログラムされた細胞死（Programmed Cell Death, PCD）は、固体の生命維持のために遺伝子によって制御された細胞死である。従来、細胞死は「PCDとしてのカスパーゼ依存性apoptosis」と「受動的な死＝necrosis」に分類されていたが、最近necroptosis、autophagic cell death、paraptosisなど多様なPCD様式が明らかになり、それらを利用するがん治療の可能性が指摘されている。申請者らは、イリジウム(IrIII))錯体と塩基性のKKKGGペプチドのハイブリッド化合物（IPH）ががん細胞のparatosisを誘導することを見出し、その作用機序の解明を目的として本研究を開始した。従来はC3対称性のIr錯体に3分子のKKKGGペプチドを導入していたため、本年度は、KKKGGペプチドの数が2つ、１つである誘導体を合成し、ペプチド数（それに伴う正電荷）と抗がん活性の間に良い相関があることを確認した。次に、paraptosisを誘導すると報告されているcelastrolとの作用機序を比較し、これらが異なる細胞内シグナル伝達経路を経由してがん細胞のparaptosisを誘導することが強く示唆された。そして、i) IPHはカルモジュリンまたはカルモジュリンのCa2+錯体に結合すること、ii) IPHは最初に細胞膜へ移行し、その後ミトコンドリアへ移行すること、iii) IPHはリソソームと小胞体の液胞化を誘導するが、celastrolはリソソームの液胞化を誘導すること、iv) IPHが小胞体からミトコンドリアへのCa2+輸送を促進し、ミトコンドリア膜電位を低下させること、それに対してcelastrolは細胞質内のCa2+濃度を上昇させるが、ミトコンドリア内のCa2+濃度とミトコンドリア膜電位には影響しないこと、などが明らかになった。

程序性细胞死亡（PCD）是细胞死亡，由一个基因控制固体生命支持。传统上，细胞死亡被归类为“ caspase依赖性凋亡为PCD”和“无源死亡=坏死”，但是最近，已经揭示了各种PCD模式，包括坏死性细胞死亡，自噬细胞死亡和paraptosis，以及使用这些癌症治疗的可能性。申请人发现，虹膜（IRIII）复合物和基本的KKKGG肽的混合化合物（IPH）诱导了癌细胞中的核，并开始了这项研究，目的是阐明作用机理。通常，将三个KKKGG肽分子引入C3对称IR复合物中，因此，在今年，我们与两个或一个KKKGG肽合成衍生物，并确认肽数量（相关的阳性电荷）和抗癌症活性之间存在良好的相关性。接下来，我们将作用机理与celastrol进行了比较，据报道会引起potaptosis，并强烈建议通过不同的细胞内信号传导途径诱导癌细胞中的popaptosis。有人发现，i）iph与钙调蛋白的钙调蛋白或Ca2+复合物结合，ii）iph首先迁移到细胞膜，然后迁移到细胞膜，然后迁移到线粒体，iii）iph诱导肾小球和内质网，而内质网，而塞拉斯特罗则诱导肠ca菌，ca2+ ca2 to s ca2+ ca2+ ca2+ ca2;线粒体，降低线粒体膜电位，celastrol在细胞质中增加Ca2+浓度，但不会影响线粒体中Ca2+浓度和线粒体膜电位。