骨系統疾患由来の変異型受容体の解析に基づくBMPシグナル伝達機構の解明

基于骨疾病突变受体分析阐明BMP信号转导机制

• 批准号: 24791559
• 负责人: 大手 聡
• 金额: $ 2.25万
• 依托单位: Saitama Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2012
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2012 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-24791559/
• 关键词: 骨形成; 異所性骨化; 難治性疾患; 受容体; 細胞内シグナル

骨形成因子(Bone morphogenetic protein ; BMP)は生理的骨形成において重要な役割を果たすサイトカインであり、そのシグナル伝達異常は様々な疾患の原因となる。本研究では筋組織内に異所性骨が誘導される遺伝性難病である進行性骨化性線維異形成症(Fibrodysplasia Ossificans Progressiva ; FOP)から見いだされた変異I型B柳受容体(ALK2)の活性化機序の解析を通してBMPの骨形成作用に重要なシグナル伝達機構の解明を進めた。ALK2を含む1型BMP受容体はII型BMP受容体によって活性化を受ける。そこで、FOPから見いだされたALK2変異体をII型BMP受容体とともに細胞内に発現させると変異ALK2は野生型と比べて高度にリン酸化を受けることが確認され、下流の転写因子Smadのリン酸化や骨芽細胞分化マーカーの発現を誘導した。次に乱K2のリン酸化部位の特定を進めた結果、203番目のスレオニン(Thr203)がII型BMP受容体によってリン酸化を受ける可能性を見いだした。そこで、Thr203を変異させた乱K2の活性を確認したところ、II型BMP受容体によるBMPシグナルの亢進作用が消失した。さらに、FOPから見いだされたALK2変異体もThr203を変異させることでその活性が消失することを見いだした。以上の結果、ALK2の活性化にはThr203のリン酸化が重要な役割を果たすことが示唆された。ALK2のThr203に相当するスレオニン残基は全てのI型BMP受容体に保存されていることから、ファミリーに共通のシグナル活性化機構が存在するものと予想される。従って、これらスレオニンのリン酸化はFOPを始めとするBMP関連疾患の予防治療ターゲットとなる可能性が考えられる。

骨形态发生蛋白（BMP）是一种在生理性骨形成中发挥重要作用的细胞因子，其信号转导异常会导致多种疾病。在本研究中，我们研究了进行性骨化性纤维发育不良（FOP）中发现的突变型 I B 柳树受体（ALK2），这是一种在肌肉组织中诱导异位骨的遗传性无法治愈的疾病，通过分析 BMP 的激活机制，我们阐明了这种疾病。对于 BMP 的成骨作用很重要的信号转导机制。 1 型 BMP 受体（包括 ALK2）由 II 型 BMP 受体激活。因此，当从FOP中发现的ALK2突变体与II型BMP受体一起在细胞中表达时，证实突变体ALK2与野生型相比高度磷酸化，并且证实了下游转录因子Smad的磷酸化。诱导成骨细胞分化标志物的表达。接下来，通过鉴定RanK2的磷酸化位点，我们发现第203位苏氨酸(Thr203)可能被II型BMP受体磷酸化。因此，当我们确认Thr203突变的RanK2的活性时，II型BMP受体对BMP信号的增强消失了。此外，我们发现 FOP 中发现的 ALK2 突变体的活性因 Thr203 突变而被消除。上述结果表明Thr203的磷酸化在ALK2激活中发挥重要作用。由于与 ALK2 的 Thr203 相对应的苏氨酸残基在所有 I 型 BMP 受体中都是保守的，因此预计存在该家族共有的信号激活机制。因此，这些苏氨酸的磷酸化可以作为包括FOP在内的BMP相关疾病的预防和治疗靶点。

项目成果

Molecular Mechanisms of Activation of Mutant ALK2 in FOP.

FOP 中突变 ALK2 激活的分子机制。

• 发表时间: 2012
• 作者: Shin M;Ohte S;Fukuda T;Sasanuma H;Yoneyama K;Kokabu S;Miyamoto A. Tsukamoto S;Hohjoh H;Jimi E;Katagiri T.;Ohte S;Ohte S;Shin M;Tsukamoto S;Ohte S;塚本翔;大手聡;米山克美;大手聡;片桐岳信;塚本翔;Ohte S
• 通讯作者: Ohte S

Identification of novel BMP-inducible transcript BIT-1 by utilizing the conserved BMP-responsive elements in the Id genes

利用 Id 基因中保守的 BMP 响应元件鉴定新型 BMP 诱导转录物 BIT-1

• 发表时间: 2012
• 作者: Shin M;Ohte S;Fukuda T;Sasanuma H;Yoneyama K;Kokabu S;Miyamoto A. Tsukamoto S;Hohjoh H;Jimi E;Katagiri T.;Ohte S;Ohte S;Shin M
• 通讯作者: Shin M

Critical role of ALK2 phosphorylation at Thr203 in activation by BMP type II receptors.

ALK2 Thr203 磷酸化在 BMP II 型受体激活中的关键作用。

• 发表时间: 2012
• 作者: Shin M;Ohte S;Fukuda T;Sasanuma H;Yoneyama K;Kokabu S;Miyamoto A. Tsukamoto S;Hohjoh H;Jimi E;Katagiri T.;Ohte S;Ohte S
• 通讯作者: Ohte S

I型BMP受容体ALK2の活性化にはII型受容体によるGSドメイン内Thr203のリン酸化が必須である

II 型受体对 GS 结构域中 Thr203 的磷酸化对于激活 I 型 BMP 受体 ALK2 至关重要

• 发表时间: 2012
• 作者: Shin M;Ohte S;Fukuda T;Sasanuma H;Yoneyama K;Kokabu S;Miyamoto A. Tsukamoto S;Hohjoh H;Jimi E;Katagiri T.;Ohte S;Ohte S;Shin M;Tsukamoto S;Ohte S;塚本翔;大手聡;米山克美;大手聡
• 通讯作者: 大手聡

BMPおよびTGFb特異的シグナルを伝達する構成的活性型Smadの解析

传输 BMP 和 TGFb 特异性信号的组成型活性 Smad 的分析

• 发表时间: 2012
• 作者: Shin M;Ohte S;Fukuda T;Sasanuma H;Yoneyama K;Kokabu S;Miyamoto A. Tsukamoto S;Hohjoh H;Jimi E;Katagiri T.;Ohte S;Ohte S;Shin M;Tsukamoto S;Ohte S;塚本翔;大手聡;米山克美;大手聡;片桐岳信;塚本翔
• 通讯作者: 塚本翔