小腸排出トランスポーター・アダプター共発現細胞を用いた薬物相互作用評価系の構築

利用小肠外排转运蛋白/接头共表达细胞构建药物相互作用评价系统

基本信息

批准号：
24790150
负责人：
杉浦智子
金额：
$ 2.83万
依托单位：
Kanazawa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2012
资助国家：
日本
起止时间：
2012 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-24790150/
关键词：
トランスポーターアダプター PDZK1 BCRP 消化管吸収薬物間相互作用

项目摘要

経口投与された薬物の消化管吸収を制御する因子として、小腸刷子縁膜に発現するトランスポーターが着目されており、トランスポーター基質の相互作用が臨床的に報告されている。本研究は我々が複数のトランスポーターの発現・機能制御因子であることを見出したアダプタータンパク質PDZK1に着目し、(i)トランスポーター・アダプター共発現系を用い、生体での薬物間相互作用評価系を確立すること、(ii)その系を応用して臨床薬の薬物間相互作用解明を試みた。小腸での吸収機構が未知であった経口血小板増多剤eltrombopag(ELT)の消化管吸収機構に排出トランスポーターBCRPが関与することをin vitroおよびin vivoの両面から明らかとした(論文投稿準備中)。BCRP介したELTの経細胞輸送はBCRP単独発現細胞でもわずかに観察されたが、その輸送はPDZK1存在下で有意に高く、特異的阻害剤存在下でMock細胞レベルまで阻害された(論文投稿準備中)。Mdr1a/1b/bcrp^<-/->マウスを用い、ELTの消化管吸収にBCRPが関与することを示した。ELTは高脂血症治療薬rosuvastatin(RSV)との併用で、RSVの血中濃度が1.5倍上昇することが報告されている。RSVの消化管吸収にもBCRPが関与することから、RSV輸送に対するELTの影響を検討した。BCRPを介したRSV輸送はELT濃度依存的に阻害された。よって、BCRPを介したRSVの消化管分泌をELTが阻害することで、臨床においてこの両者を併用した際にRSVの血中濃度が上昇した可能性を示唆した(論文投稿準備中)。本申請研究は順調に進行し、その結果は国内学会、国際学会で発表するとともに、学術誌に投稿準備中であり、世界に向けて情報を発信した。

在小肠道边界膜中表达的转运蛋白已集中在调节口服药物吸收的因素上，并且已在临床上报告了转运蛋白底物的相互作用。这项研究的重点是衔接蛋白PDZK1，我们发现它是多个转运蛋白表达和功能的调节剂，并试图（i）建立一个系统，用于在生物中使用Transporter-apopter-apropter co-Expressions在生物中评估药物 - 药物相互作用，以及（ii）将该系统应用于临时药物中的临时药物。从体外和体内都揭示了流出的转运蛋白BCRP参与口腔血小板乘数Eltrombopag（ELT）的胃肠道吸收机制，该机制在小型直肠中具有未知的吸收机制（为提交论文的提交准备）。在单独表达BCRP的细胞中略微观察到BCRP介导的ELT的细胞跨转运，但是在存在PDZK1的存在下，其转运明显更高，并在存在特定抑制剂的情况下被抑制至模拟细胞水平（准备提交准备）。 MDR1A/1B/BCRP^< - / - >小鼠用于证明BCRP参与ELT的胃肠道吸收。据报道，当与高脂血症药物沙伐汀（RSV）结合使用时，RSV的血液浓度中ELT升高。由于BCRP还参与了RSV的胃肠道吸收，因此检查了ELT对RSV转运的影响。 BCRP介导的RSV转运以ELT浓度依赖性方式抑制。因此，ELT抑制了RSV的BCRP介导的胃肠道分泌，这表明当两者在临床实践中使用时，RSV的血液浓度可能增加（准备提交纸张）。有关此应用程序的研究稳步发展，结果在国内和国际会议上提出，并准备好提交学术期刊的结果，并将信息分发给了世界。