口腔扁平上皮がん細胞の上皮増殖因子による増殖調節機構の解明

表皮生长因子对口腔鳞状细胞癌细胞生长调节机制的阐明

基本信息

批准号：
23592927
负责人：
安部喜八郎
金额：
$ 3万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2011
资助国家：
日本
起止时间：
2011 至 2012
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究の目的は、口腔扁平上皮癌細胞(HST-1)および摘出がん組織における上皮増殖因子(EGF)受容体と浸透圧感受性クロライドチャネルとの細胞内シグナル伝達系を介した制御機構の解明である。以前よりVSORは細胞増殖に関係し、VSORを抑制することによりアポトーシスが誘導されることやVSORに対するEGF受容体の関与が報告されていた。我々の電気生理実験の結果においてもVSORのEGF受容体による制御が確認されていたが、その後の生化学的実験により、VSORの活性化および抑制のいずれの場合もEGF受容体のリン酸化およびその下流のAktおよびErkの両者のリン酸化が起きていることが判明した。詳細としては、低浸透圧刺激(245mOsM)時には一時的な(数十分単位)AktおよびErkの活性化が起き、細胞増殖が促進されたのに対し、阻害薬投与時にも、同様に一時的なAktおよびErkの活性化が起き、一度不活性化した後にアポトーシスが起きてくる日単位(24時間以降)より再活性化が起きることが判明した。このことは、HST-1細胞において、VSORによるEGF受容体下流のAktおよびErkの活性化が細胞増殖および細胞死の両者に関係していることが示唆された。一方で、VSORの分子実体を発見すべくTMEM16Aに焦点を絞り、RNA干渉により効果を観察し、電流としての減弱は確認されたものの、TMEM16Aの新規特異的阻害薬の投与によっても細胞死は起こらなかった。以上の結果から、TMEM16Aは浸透圧制御に一部関わっているものの、VSORの分子実体そのものではないことが判明した。今後、VSORの分子実体が解明され、そのことが口腔扁平上皮がん治療の一助となることが望まれる。

本研究的目的是阐明口腔鳞状细胞癌细胞（HST-1）和切除的癌组织中表皮生长因子（EGF）受体和渗透敏感氯离子通道之间的细胞内信号转导系统介导的调节机制。此前已有报道VSOR与细胞增殖有关，抑制VSOR可诱导细胞凋亡，EGF受体参与VSOR。虽然我们的电生理实验结果证实VSOR是受EGF受体控制的，但随后的生化实验表明VSOR的激活和抑制都涉及EGF受体的磷酸化及其下游Akt和Erk的磷酸化。具体来说，在低渗透压刺激（245 mOsM）期间，Akt和Erk发生暂时（几十分钟）激活并促进细胞增殖，而当施用抑制剂时，发生类似的暂时激活（大约几十分钟）。发现Akt和Erk被激活，一旦失活，每天（24小时后）发生细胞凋亡时都会重新激活。这表明 VSOR 激活 EGF 受体下游的 Akt 和 Erk 与 HST-1 细胞中的细胞增殖和细胞死亡有关。另一方面，为了发现VSOR的分子实体，我们关注TMEM16A并使用RNA干扰观察其效果，虽然我们确认电流减弱，但即使给予新的特异性物质也没有发生细胞死亡。没有 TMEM16A 抑制剂。上述结果表明，虽然TMEM16A部分参与渗透压调节，但它并不是VSOR本身的分子实体。未来，希望能够阐明VSOR的分子实体，这将有助于口腔鳞状细胞癌的治疗。

项目成果

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Diphosphate regulation of adenosine triphosphate sensitive potassium channel in human bladder smooth muscle cells.

人膀胱平滑肌细胞中三磷酸腺苷敏感钾通道的二磷酸调节。

DOI：
发表时间：
2011
期刊：
J Urol
影响因子：
0
作者：
Kajioka S;Shahab N;Asano H;Morita H;Sugihara M;Takahashi-Yanaga F;Yoshihara T;Nakayama S;Seki N;Naito S
通讯作者：
Naito S

Pathologic bone demineralization by V-ATPase in ameloblastoma.

成釉细胞瘤中 V-ATP 酶引起的病理性骨脱矿。