Development of specific inhibitor against tumor-type amino acid transporter LAT3 and analysis for its pathophysiological role

肿瘤型氨基酸转运蛋白LAT3特异性抑制剂的研制及其病理生理作用分析

基本信息

批准号：
17K08959
负责人：
JUTABHA Promsuk
金额：
$ 3.08万
依托单位：
Dokkyo Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2017
资助国家：
日本
起止时间：
2017-04-01 至 2018-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

申請者らの研究グループはこれまでに最初に見出された腫瘍型L型アミノ酸トランスポーターLAT11)を対象とした創薬研究を進めてきた。特にLAT1の特異的阻害薬であるJPH203 (KYT0353)の抗腫瘍作用に関しては多角的な面からの検討を行ってきた。しかしもう一つの腫瘍型トランスポーターLAT3に関する検討は殆ど行われていない。腫瘍型中性アミノ酸トランスポーターLAT3はヒト由来がん細胞株の中でLAT1と組織発現部位が異なることに加え、その基質認識性も異なり、アミノ酸類似構造を持つL-leucinol, L-valinol, L-phenylalaninolなどはLAT3でより輸送されることが知られていた。そこで申請者は本研究の分担者である宇都宮大学工学部の大庭とともに、この腫瘍型LAT3に対する阻害薬の探索を開始した。その結果予備実験として行った29種類のアミノ酸誘導体のスクリーニングを行った結果、２つの阻害効果の強い化合物を見出すに至った（Jutabha, 安西, 大庭ら、第135回日本薬理学会関東部会にて発表）。そこで申請者らはLAT1とは異なる特性を持つ腫瘍特異的アミノ酸トランスポーターLAT3による必須アミノ酸輸送を阻害する候補化合物の構造活性情報を基に、LAT3に対する阻害薬を創製することで、新たながん根治療法開発を目的とする本研究を着想した。新規LAT3阻害候補化合物群の設計と合成を行い、アフリカツメガエル卵母細胞発現系を用いた構造活性相関の検討を繰り返すことで、LAT1とは異なり、LAT3およびその類縁アイソフォームであるLAT4特異性を示す化学構造の同定にほぼ成功した。得られた成果を2017年11月20日（月）～11月22日（水）に大阪にて開催された第54回ペプチド討論会にて大庭が発表を行った。

申请人的研究小组一直在针对首次发现的肿瘤型L型氨基酸转运蛋白LAT11）进行药物发现研究。特别是，我们从多个角度研究了LAT1特异性抑制剂JPH203（KYT0353）的抗肿瘤作用。然而，对另一种肿瘤型转运蛋白 LAT3 的研究却很少。肿瘤型中性氨基酸转运蛋白LAT3与人类癌细胞系中的LAT1具有不同的组织表达位点，并且其底物识别能力也不同，已知LAT3更多地转运-苯丙氨醇。因此，申请人与该研究的共同作者、宇都宫大学工学院的Ohba一起开始寻找这种肿瘤型LAT3的抑制剂。结果，我们筛选了29种氨基酸衍生物作为初步实验，发现了两种具有较强抑制作用的化合物（Jutabha、Anzai、Ohba等人，在日本药理学会第135届关东会议上发表）。因此，申请人的目标是基于候选化合物的结构活性信息来创建新的LAT3抑制剂，该候选化合物抑制肿瘤特异性氨基酸转运蛋白LAT3的必需氨基酸转运，该氨基酸转运蛋白具有与LAT1不同的特性。开发根治性治疗方法的目的。通过设计和合成一组新型LAT3抑制候选化合物，并使用非洲爪蟾卵母细胞表达系统反复检查结构-活性关系，我们已经证明，与LAT1不同，LAT3及其相关异构体LAT4的特异性已经得到了证实。成功地鉴定了所示的化学结构。 Oba于2017年11月20日（星期一）至11月22日（星期三）在大阪举行的第54届肽研讨会上介绍了获得的结果。