抗ウイルス抗体を産生する新規抗ウイルス剤EdAPの研究

EdAP的研究，一种产生抗病毒抗体的新型抗病毒剂

• 批准号: 15K07419
• 负责人: 菅原 二三男
• 金额: $ 3.16万
• 依托单位: Tokyo University of Science
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2015
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2015-04-01 至 2016-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15K07419/
• 关键词: 抗ウイルス薬; インフルエンザウイルス; 日本脳炎ウイルス; エボラ出血熱ウイルス

ウイルスの RNA 合成酵素が 2’-デオキシヌクレオシドを受け入れることから、 ウイルス RNA 合成酵素の阻害を目的として、 細胞膜透過性の上昇と 5’-O- 一リン酸への効率の良い加水分解を期待して、リボースの 5’位に環状リン酸エステル基を持つ化合物EdAPを分子設計した。 これは EdAP が細胞内に取り込まれた後、 5’-O- 一リン酸への加水分解が起こり速やかに活性型（5’-O- 三リン酸）となることを期待したものである。 本研究は、 EdAP 合成の最適化と活性評価を目的とした。D-Glucoseを出発原料とし、 13 工程で グルコフラノース誘導体へと導いた。これを Silyl-Hilbert-Johnson 反応によりアデニンを導入した後、 6 工程で EdAPを合成した。EdAPの抗ウイルス活性試験を、 培養細胞を用いて評価した。、インフルエンザウイルス、日本脳炎ウイルス、エボラ出血熱ウイルスに活性を示した。 また マウスによる動物試験においても、抗インフルエンザウイルス活性を示した。EdAP は 5’ 位に形成している環状リン酸エステル基の疎水性により細胞膜を透過した後、 細胞内の酵素の働きにより加水分解され、 一リン酸体となった後に三リン酸化体となると予測している。 In vitro活性や細胞内での実際の挙動を調べるため、 三リン酸化体の合成を検討した。既にモノリン酸化体である EdAP に二リン酸を付加する方法が簡易であると考え、 各種検討を行ったが、 目的の化合物を得られなかったため、合成法の再検討を要する。

由于病毒RNA合成酶接受2'-脱氧核苷，因此我们设计了一种分子化合物EDAP，该EDAP在核糖的5'位置具有环状磷酸酯基团，以抑制病毒RNA合成酶，以期，希望增加细胞膜通透性和有效的水解至5'- o-Onopoposphate。预计这会导致水解为5'-O-Onoph磷酸盐，在细胞中将EDAP吸收后迅速变得活跃（5'-O-3-磷酸盐）。这项研究旨在优化和评估EDAP合成的活性。 D-葡萄糖被用作起始材料，然后通过13个步骤将其带到葡萄舌糖衍生物。这是由Silyl-Hilbert-Johnson反应引入的，EDAP通过六个步骤合成。使用培养细胞评估EDAP的抗病毒活性测试。它对流感病毒，日本脑炎病毒和埃博拉血血发烧病毒的活跃。此外，在用小鼠的动物测试中也证明了抗炎性病毒活性。可以预测，由于在5'位置形成的环状磷酸酯基团的疏水性，EDAP会渗透到细胞膜，然后通过细胞内的酶的作用水解，从而导致单磷酸盐，然后成为三磷酸化的产物。为了研究细胞内的体外活性和实际行为，我们研究了三磷酸化体的合成。我们认为，将双磷酸添加到单磷酸化的EDAP中的方法很简单，并且进行了各种研究，但是由于无法获得靶化合物，因此有必要重新检查合成方法。

项目成果

Ridaifen G, tamoxifen analog, is a potent anticancer drug working through a combinatorial association with multiple cellular factors.

• DOI: 10.1016/j.bmc.2015.08.001
• 发表时间: 2015-09
• 期刊: Bioorganic & medicinal chemistry
• 影响因子: 3.5
• 作者: K. Ikeda;Shinji Kamisuki;Shoko Uetake;Akihito Mizusawa;Nozomi Ota;Tatsuki Sasaki;Senko Tsukuda;Tomoe Kusayanagi;Yoichi Takakusagi;K. Morohashi;T. Yamori;S. Dan;Isamu Shiina;F. Sugawara

Novel anticancer agent, SQAP, binds to focal adhesion kinase and modulates its activity.

• DOI: 10.1038/srep15136
• 发表时间: 2015-10-12
• 期刊: Scientific reports
• 影响因子: 4.6
• 作者: Izaguirre-Carbonell J;Kawakubo H;Murata H;Tanabe A;Takeuchi T;Kusayanagi T;Tsukuda S;Hirakawa T;Iwabata K;Kanai Y;Ohta K;Miura M;Sakaguchi K;Matsunaga S;Sahara H;Kamisuki S;Sugawara F
• 通讯作者: Sugawara F

Enhancement of Cellulose Degradation by Cattle Saliva.

• DOI: 10.1371/journal.pone.0138902
• 发表时间: 2015
• 期刊: PloS one
• 影响因子: 3.7
• 作者: Seki Y;Kikuchi Y;Kimura Y;Yoshimoto R;Takahashi M;Aburai K;Kanai Y;Ruike T;Iwabata K;Sugawara F;Sakai H;Abe M;Sakaguchi K
• 通讯作者: Sakaguchi K

Inhibition of hypoxia-inducible factor via upregulation of von Hippel-Lindau protein induces "angiogenic switch off" in a hepatoma mouse model.

• DOI: 10.1038/mto.2015.20
• 发表时间: 2015
• 期刊: Molecular therapy oncolytics
• 作者: Iwamoto H;Nakamura T;Koga H;Izaguirre-Carbonell J;Kamisuki S;Sugawara F;Abe M;Iwabata K;Ikezono Y;Sakaue T;Masuda A;Yano H;Ohta K;Nakano M;Shimose S;Shirono T;Torimura T
• 通讯作者: Torimura T

Anti-hepatitis C Virus Natural Product from a Fungus, Penicillium herquei

• DOI: 10.1021/acs.jnatprod.5b00555
• 发表时间: 2016-02-01
• 期刊: JOURNAL OF NATURAL PRODUCTS
• 影响因子: 5.1
• 作者: Nishikori, Shu;Takemoto, Kenji;Sugawara, Fumio
• 通讯作者: Sugawara, Fumio