マラリア原虫由来加水分解酵素の立体構造に基づく抗マラリア薬の開発

基于疟原虫水​​解酶三维结构开发抗疟药物

• 批准号: 19790096
• 负责人: 日下部 吉男
• 金额: $ 2.33万
• 依托单位: Showa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2007 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-19790096/
• 关键词: 新規抗マラリア剤; マラリア; 構造解析; 結晶; X線; 結晶構造; 新規抗マラリア薬; 加水分解酵素; アデノシン

熱帯地域においてハマダラ蚊により媒介される感染症であるマラリアは、世界中で毎年3億〜5億人を発病させ、100万〜300万人を死に至らしめている。しかも、マラリアの発生が温帯地域にまで拡大していることや既存の抗マラリア薬に耐性を示すマラリア原虫が出現するに至り、新規抗マラリア薬の開発は急務となっている。S-アデノシル-L-ホモシステインヒドロラーゼ(SAHH)は、生体内に必須のメチル化反応の副産物として生じるS-アデノシル-L-ホモシステイン(SA)をホモシステイン(Hcy)とアデノシン(Ado)に加水分解する酵素である。SAHHの阻害は、SAHを蓄積させ、生成物阻害によりメチルトランスフェラーゼ類を阻害し、生体内で必須の種々のメチル化を結果的に阻害する。SAHHの阻害剤の一種であるネプラノシンA(Ado類似化合物)が、マラリア原虫の増殖を阻害するという報告がなされて以来、マラリアに対する化学療法剤の標的として、マラリア原虫由来SAHが脚光を浴びてきた。SAHHは、宿主(ヒト)でも重要な生理機能を担っているため、本酵素を標的とする感染症治療剤には高い選択阻害能が要求される。本研究の目的は、マラリア原虫Plasmodium falciparum由来SAHH(PfSAHH)に対し強力かつ選択的な新規阻害剤を開発することである。そのための手段として、PfSAHHと各種阻害剤との複合体の立体構造をX線結晶構造解析の手法により決定し、新規化合物をデザインすることを目指す。既存の核酸型SAHH阻害剤(Ado類似体)は、PfSAHHの活性部位の半分強を占有するが、Hcy結合部位に空間が残されているため結合が強くない。また、哺乳類由来SAHにおいても結晶構造解析がなされているのはヌクレオシド型阻害剤との複合体のみであり、種を問わず、SAHHのHcy結合部位は同定されていない。本研究では、より嵩高く結合強度の強い阻害剤をデザインするため、Hcy結合部位の同定を行う。

疟疾是由海葵蚊子在热带地区带来的一种传染病，每年导致300-50万人在全球范围内发展疾病，造成1-300万人丧生。此外，疟疾的爆发已经传播到温带地区，以及对现有抗疟药具有抗药性的疟疾寄生虫的出现，导致出现了新的抗疟药，因此迫切需要开发新的抗疟药。 S-腺苷-L-荷尔氨基半胱氨酸水解酶（SAHH）是一种酶，水解水解S-腺苷-l-甲基半胱氨酸（SA），作为体内必需甲基化反应的副产物，以产生的体内副产物，以产生共生生成（HCYS）（HCY）和腺苷（Ado）。 SAHH的抑制会导致SAH通过产物抑制积聚并抑制甲基转移酶，从而抑制各种甲基化的体内必需物。由于已经有报道称Neplanosin a（ADO类似物）是SAHH的一种抑制剂，抑制了疟原虫寄生虫的生长，因此疟原虫衍生的SAH引起了人们的关注，是化学治疗剂对疟疾的化学治疗剂的靶标。 SAHH在宿主（人）中也起着重要的生理功能，因此靶向这种酶的传染病治疗剂需要高选择性抑制能力。这项研究的目的是为SAHH（PFSAHH）开发一种新型的有效抑制剂，该抑制剂来自疟原虫疟原虫恶性疟原虫。作为实现这一目标的一种手段，我们旨在使用X射线晶体结构分析方法确定PFSAHH和各种抑制剂之间复合物的三维结构，并设计新化合物。现有的核酸型SAHH抑制剂（ADO类似物）占PFSAHH活性位点的一半以上，但是结合并不强，因为空间留在HCY结合位点。此外，即使在哺乳动物衍生的SAH中，只有具有核苷型抑制剂的复合物进行了晶体结构分析，并且无论物种如何，都没有发现SAHH的HCY结合位点。在这项研究中，我们确定了HCY结合位点，以设计具有更大，更强的结合强度的抑制剂。