多点認識触媒を用いる不斉炭素骨格構築法の確立と量産型医薬合成プロセスへの展開

多点识别催化剂构建不对称碳骨架方法的建立及其在量产药物合成过程中的应用

• 批准号: 19750070
• 负责人: 五月女 宜裕
• 金额: $ 2.28万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2007 至 2008
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-19750070/
• 关键词: 不斉触媒; 不斉合成; 医薬品; ニトロアルドール反応

本申請課題では、触媒的不斉反応により提供し得る多様性を実践的医薬品開発研究へと展開することを目的とした。研究初年度に当たる平成19年度は、1.連続する不斉炭素骨格の構築法の開拓、2.それを用いる医薬品及びリード化合物群の効率的合成スキームの確立に焦点を当てた。その結果、二つのカテゴリーの標的化合物群について触媒的不斉合成を達成することができた。第一は、HIVプロテアーゼ阻害剤GRL-06579Aである。本合成では、我々が開発した触媒的不斉反応(ジアステレオ選択的ニトロアルドール反応、不斉マイケル反応)を用いて、二つの合成セグメントを構築した後に、合成終盤でそれらを収束的に連結させる方法論が特徴である。不斉マイケル反応では、ラセミ体の原料に対して(R)-ALBを用いる触媒的-速度論的光学分割を行いtrans-付加体を得た(44%、96% ee)。(R)-ALBを用い、回収される光学活性な原料(44%、80% ee)のマイケル反応を検討したところ、基質に存在する置換基方向から反応が進行し、不斉触媒制御によりcis-付加体が得られることも見いだした(54%、99% ee)。これらtrans-及びcis-付加体は、共通の中間体へと変換することができる。触媒的不斉反応を基軸とする本合成スキームにより、原子効率性について従来法を大幅に改良することができた。第二は、β-adrenocepterアゴニスト類の合成である。まず、新たに設計したPd/La/schiff塩基複核錯体触媒を用いたanti-選択的なニトロアルドール反応により連続する不斉炭素骨格の構築法を開発した。次いで得られた生成物ニトロ基の還元及び還元的アルキル化をone-potで行い、市販の原料からわずかthree-potsで標的化合物を合成することができた。本方法論はβ_2及びβ_3アゴニストに適用可能であり、その多様性を証明することもできた。また、α-ケトエステルを用いる四置換炭素構築型ニトロアルドール反応、α-キラルアルデヒドを基質とする3連続不斉点構築型ニトロアルドール反応の開発にも成功した。現在、これらの反応を用いた医薬品の効率的合成研究を継続中である。

该应用的目的是发展通过催化不对称反应为实用药物开发研究提供的多样性。 2007年，研究的第一年，重点是开发用于构建不对称碳骨架的连续方法，并为使用它们的药物和铅化合物建立有效的合成方案。结果，针对两类靶化合物实现了催化不对称合成。首先是HIV蛋白酶抑制剂GRL-06579A。该合成的特征在于一种方法论，其中我们已经开发出了两个催化不对称反应（非映选择性硝基醛醇反应和不对称的迈克尔反应），然后在合成结束时将它们链接起来。在不对称的迈克尔反应中，使用（R）-alb对种族原料进行催化动力学分辨率，以获得反adducts（44％，96％EE）。使用（r）-alb，我们研究了回收的光活性原料的迈克尔反应（44％，80％EE），并发现该反应是从底物中存在的取代基的方向进行的，并且可以通过非对称催化对照（54％，99％EE）获得顺式添加剂。这些反式和顺式添加可以转换为普通中间体。基于催化不对称反应的这种合成方案允许在原子效率方面显着改善常规方法。第二个是β-肾上腺素激动剂的合成。首先，我们开发了一种使用新设计的PD/LA/Schiff碱基双核复合催化剂来通过抗选择性硝基醛醇反应来构建连续不对称碳主链的方法。然后将产生的硝基组减少并在一锅中还原烷基化，从而使靶化合物仅由仅具有三盘的市售原材料合成。该方法适用于β_2和β_3激动剂，并且能够证明其多样性。我们还成功地使用了使用α-酮酯，并使用α-毒醛醛作为底物开发了四叠二取代的碳构建的硝基醛醇反应和三个序列的不对称点构建的硝基醛醇反应。当前，使用这些反应对药物的有效合成研究正在继续。