多点認識触媒を用いる不斉炭素骨格構築法の確立と量産型医薬合成プロセスへの展開

多点识别催化剂构建不对称碳骨架方法的建立及其在量产药物合成过程中的应用

• 批准号: 19750070
• 负责人: 五月女 宜裕
• 金额: $ 2.28万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2007 至 2008
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-19750070/
• 关键词: 不斉触媒; 不斉合成; 医薬品; ニトロアルドール反応

本申請課題では、触媒的不斉反応により提供し得る多様性を実践的医薬品開発研究へと展開することを目的とした。研究初年度に当たる平成19年度は、1.連続する不斉炭素骨格の構築法の開拓、2.それを用いる医薬品及びリード化合物群の効率的合成スキームの確立に焦点を当てた。その結果、二つのカテゴリーの標的化合物群について触媒的不斉合成を達成することができた。第一は、HIVプロテアーゼ阻害剤GRL-06579Aである。本合成では、我々が開発した触媒的不斉反応(ジアステレオ選択的ニトロアルドール反応、不斉マイケル反応)を用いて、二つの合成セグメントを構築した後に、合成終盤でそれらを収束的に連結させる方法論が特徴である。不斉マイケル反応では、ラセミ体の原料に対して(R)-ALBを用いる触媒的-速度論的光学分割を行いtrans-付加体を得た(44%、96% ee)。(R)-ALBを用い、回収される光学活性な原料(44%、80% ee)のマイケル反応を検討したところ、基質に存在する置換基方向から反応が進行し、不斉触媒制御によりcis-付加体が得られることも見いだした(54%、99% ee)。これらtrans-及びcis-付加体は、共通の中間体へと変換することができる。触媒的不斉反応を基軸とする本合成スキームにより、原子効率性について従来法を大幅に改良することができた。第二は、β-adrenocepterアゴニスト類の合成である。まず、新たに設計したPd/La/schiff塩基複核錯体触媒を用いたanti-選択的なニトロアルドール反応により連続する不斉炭素骨格の構築法を開発した。次いで得られた生成物ニトロ基の還元及び還元的アルキル化をone-potで行い、市販の原料からわずかthree-potsで標的化合物を合成することができた。本方法論はβ_2及びβ_3アゴニストに適用可能であり、その多様性を証明することもできた。また、α-ケトエステルを用いる四置換炭素構築型ニトロアルドール反応、α-キラルアルデヒドを基質とする3連続不斉点構築型ニトロアルドール反応の開発にも成功した。現在、これらの反応を用いた医薬品の効率的合成研究を継続中である。

该应用的目的是将催化不对称反应提供的多样性开发到实际药物开发研究中。 2007财年，即研究的第一年，我们的重点是：1.开发一种构建连续不对称碳骨架的方法，2.利用该方法建立药物和先导化合物的高效合成方案。结果，我们能够实现两类目标化合物的催化不对称合成。第一个是HIV蛋白酶抑制剂GRL-06579A。在该合成中，我们使用我们开发的催化不对称反应（非对映选择性硝基羟醛反应、不对称迈克尔反应）来构建两个合成片段，然后在合成的最后阶段将它们聚合起来，这是其方法学的特点。在不对称迈克尔反应中，使用(R)-ALB对外消旋原料进行催化动力学光学拆分，得到反式加合物（44%，96% ee）。当使用(R)-ALB研究回收的光学活性原料(44%, 80% ee)的迈克尔反应时，反应从底物中存在的取代基的方向进行，并且不对称催化剂控制表明：还发现获得了顺式加合物(54％，99％ee)。这些反式和顺式加合物可以转化为常见的中间体。这种基于催化不对称反应的合成方案能够显着提高传统方法的原子效率。二是β-肾上腺素能受体激动剂的合成。首先，我们开发了一种使用新设计的 Pd/La/schiff 碱双核配合物催化剂通过反选择性硝基羟醛反应构建连续不对称碳骨架的方法。接下来，将所得产物的硝基还原和还原烷基化一锅法进行，只需三锅法即可由市售原料合成目标化合物。该方法适用于β_2和β_3激动剂，并且也可以证明其多功能性。我们还成功开发了使用α-酮酯的基于四取代碳的硝基羟醛反应和使用α-手性醛作为底物基于三个连续不对称位点的硝基羟醛反应。目前，我们正在继续研究利用这些反应有效合成药物。