医薬品のプロセス開発を指向したリチウムビナフトラート触媒による新規不斉反応の開発

使用联萘酸锂催化剂开发新的不对称反应，旨在制药工艺开发

基本信息

批准号：
20J11188
负责人：
浅野聡文
金额：
$ 1.22万
依托单位：
Kumamoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-24 至 2022-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

有機リチウム試薬は、炭素－炭素結合生成における有用な求核剤として古くから利用されてきた重要な反応剤の一つである。しかしながら、その高い反応性は、精密な立体制御が必要な不斉合成での利用には不向きとされてきた。一方近年の機器分析技術や計算機科学の著しい発達により、有機リチウム試薬の溶液中での様々な会合に関する知見が明らかとなってきた。このような背景の下、本研究課題では、古典的な有機リチウム試薬に、現代の機器分析科学・計算機科学を組み合わせ、リチウムビナフトラート触媒により有機リチウム試薬の反応性を精密に制御し、困難とされてきた触媒的不斉反応および連続反応の実現を目指した。二年目にあたる令和3年度は、キラルなリチウムビナフトラートを用いたフェニルリチウムのアセトナフトンへの不斉1,2-付加反応において、様々なビナフトール誘導体を合成し、これを配位子として1,2付加反応へと適用した。その結果、量論反応ではあるものの最高で74％のエナンチオ選択性を得ることに成功した。さらに、溶媒や添加剤、反応操作に関する網羅的な条件検討および反応時間ごとのエナンチオ選択性の継時変化の追跡を行うことで、準触媒量のリチウムビナフトラートを用いた場合においても30%のエナンチオ選択性を獲得することに成功した。本結果は、有機リチウム試薬の触媒的不斉1,2-付加反応の開発の端緒となる結果であり、不斉合成におけるリチウム求核剤の新たな活用法を切り拓くものであると考える。さらに、アルドール－Tishchenko反応の開発では、実験化学的な検討に加えて、計算機科学によって遷移状態のエネルギーを算出することで、本反応の推定立体反応経路を提示することに成功した。加えて、五連続の不斉中心の一挙構築を可能とする二重アルドール－Tishchenko反応を見出し、反応機構解析による新規反応探索への展開にも成功した。

有机锂试剂是重要的反应物，长期以来一直被用作碳-碳键形成中有用的亲核试剂。然而，其高反应性使其不适合用于需要精确立体控制的不对称合成。另一方面，随着近年来仪器分析技术和计算机科学的显着发展，关于溶液中有机锂试剂的各种关联的知识已经变得清晰。在此背景下，在本研究项目中，我们将经典有机锂试剂与现代仪器分析科学和计算机科学相结合，利用联萘酸锂催化剂精确控制有机锂试剂的反应活性，解决催化不对称反应和连续反应的难题。，这被认为是可能的。第二年，我们在苯基锂与丙酮萘的不对称1,2-加成反应中，利用手性联萘酸锂合成了各种联萘酚衍生物，并将其作为配体，应用于2-加成反应。结果，尽管反应是化学计量的，但他们成功地获得了高达 74% 的对映选择性。此外，通过全面检查有关溶剂、添加剂和反应操作的条件，并跟踪每个反应时间对映选择性随时间的变化，我们能够成功获得对映选择性。我们相信这一结果将成为有机锂试剂催化不对称1,2-加成反应发展的开始，并将开辟在不对称合成中利用锂亲核试剂的新途径。此外，在羟醛-季琴科反应的发展中，除了实验化学考虑之外，通过使用计算机科学计算过渡态的能量，他们成功地提出了该反应的假定空间反应路径。此外，他们还发现了能够同时构建五个连续不对称中心的双羟醛-Tishchenko反应，并成功地通过反应机理分析探索了新反应。