神経系細胞の分化形質及び可塑性を規定する分子群の解析

分析定义神经系统细胞分化和可塑性的分子组

• 批准号: 19800025
• 负责人: 神山 淳
• 金额: $ 1.97万
• 依托单位: Nara Institute of Science and Technology
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (Start-up)
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2007 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-19800025/
• 关键词: 神経幹細胞; 骨形成因子; REST; NRSF; アストロサイト

哺乳類中枢神経系に存在する神経幹細胞は発生過程を通じてニューロン、アストロサイト、オリゴデンドロサイトなどの細胞へと分化する。本研究では神経幹細胞からアストロサイトへの分化系をモデルとして、神経系細胞が「排他的に自身の分化形質を維持する」メカニズムの解明を試みた。本年度はアストロサイト分化誘導性サイトカインの一つである骨形成因子(BMP)刺激に依存して、ニューロン分化及びニューロン発現遺伝子群の転写制御を行なうことが知られるRE-1 Silencing Transcription Factor/Neuron Restrictive Silencer Factor(REST/NRSF)の発現誘導が生じることを見出した。このメカニズムとしてREST/NRSF遺伝子転写制御領域にBMPシグナルの下流転写因子Smadの応答配列が存在することを見出した。また、神経幹細胞にREST/NRSFを発現させるとニューロン分化を抑制し、さらにREST/NRSFの機能を阻害するとBMP依存的なアストロサイト分化誘導を阻害することを見出した。さらに、成熟アストロサイトにおいてREST/NRSFの機能を阻害することにより、アストロサイトにおいて異所的にニューロンに発現する遺伝子の発現上昇が観察された。これらのことより、神経幹細胞からアストロサイト分化過程において発現するREST/NRSFがアストロサイトにおいてニューロンに発現する遺伝子群の転写を抑制し、アストロサイトの分化形質を維持していることが示唆された。

存在于哺乳动物中枢神经系统中的神经干细胞通过发育过程分化成神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞等细胞。在这项研究中，我们以从神经干细胞到星形胶质细胞的分化系统为模型，试图阐明神经系统细胞“专门维持自身分化特征”的机制。今年，我们将重点关注 RE-1 沉默转录因子/神经元限制性因子，它已知可根据骨形态发生蛋白 (BMP) 刺激调节神经元分化和神经元表达基因的转录，骨形态发生蛋白 (BMP) 是星形胶质细胞分化诱导因子之一我们发现沉默因子（REST/NRSF）的表达被诱导。作为其机制，我们发现 REST/NRSF 基因转录控制区中存在 BMP 信号下游转录因子 Smad 的响应元件。我们还发现，在神经干细胞中表达REST/NRSF会抑制神经元分化，进一步抑制REST/NRSF的功能会抑制BMP依赖性星形胶质细胞分化的诱导。此外，通过抑制成熟星形胶质细胞中的 REST/NRSF 功能，在星形胶质细胞中观察到神经元异位表达的基因表达增加。这些结果表明，在星形胶质细胞从神经干细胞分化过程中表达的REST/NRSF抑制星形胶质细胞中神经元表达的一组基因的转录，从而维持星形胶质细胞的分化特征。