ヌーナン症候群類縁疾患の分子診断と臨床症状の検討による疾患概念の再構築

通过检查努南综合征相关疾病的分子诊断和临床症状重建疾病概念

• 批准号: 19591197
• 负责人: 青木 洋子
• 金额: $ 1.58万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2007 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-19591197/
• 关键词: 癌遺伝子; 奇形症候群; シグナル伝達; 遺伝子診断; RAS; PTPN11

Noonan症候群と類縁疾患は特徴的な顔貌、心疾患、骨格の異常、精神遅滞を主徴とする先天奇形症候群である。申請者らは最近、Costello症候群が、これまで癌遺伝子としてよく知られていたHRAS遺伝子の変異によるシグナル伝達異常症であることを世界に先駆けて報告した(Aoki, et. al. Nature Genetics 37:1038-1040,2005)。さらにcardio-facio-cutaneous(CFC)症候群の原因が同じシグナル伝達上の分子であるKRASとBRAFであることを明らかにした(Niihori, et. al. Nature Genetics 38:294-6,2006)。本研究はNoonan・Costello・CFC症候群3疾患の患者の原因遺伝子6個の網羅的遺伝子解析を行い、その分子診断結果と詳細な臨床的検討を元に疾患概念を再構築することを目的とした。Noonan症候群50人、Costello症候群35人、CFC症候群59人においてPTPN11, HRAS, KRAS, BRAF, MEK1/2全6遺伝子をシークエンスしたところ、遺伝子診断率はNoonan症候群でPTPN11=42%、Costello症候群でHRAS=57%、CFC症候群でKRAS, BRAF, MEK1/2=61%であった。HRAS陰性のCostello症候群には非典型例が存在し、Costello症候群典型例でのHRAS陽性率は80%であった。分子診断によって初期診断が覆される例も存在したが、臨床症状の再検討によっても、分子診断から得られる診断に合致しないと考えられる症例も存在した。これら3疾患は疾患により腫瘍合併頻度や腫瘍発生部位が異なるため遺伝子診断は有用であるが、その臨床的・遺伝学的重複を考慮して診断と治療方針を決定していく必要があると考えた。

努南综合征及相关疾病是先天性畸形综合征，其主要症状包括特征性面部外观、心脏病、骨骼异常和智力低下。申请人最近在世界上首次报告Costello综合征是一种由HRAS基因突变引起的信号转导障碍，该基因一直被认为是癌基因（Aoki等人，Nature Genetics 37：1038-1040， 2005）。此外，我们揭示了心脏-面部-皮肤(CFC)综合征的病因是KRAS和BRAF，它们是相同的信号分子(Niihori等人，Nature Genetics 38：294-6，2006)。本研究的目的是对Noonan、Costello和CFC综合征患者的6个致病基因进行全面的遗传分析，并根据分子诊断结果和详细的临床检查重建疾病概念。当我们对 50 名 Noonan 综合征患者、35 名 Costello 综合征患者和 59 名 CFC 综合征患者的 PTPN11、HRAS、KRAS、BRAF 和 MEK1/2 全部 6 个基因进行测序时，Noonan 综合征的基因诊断率为 PTPN11 = 42%， Costello 综合征中 HRAS = 57%，CFC 综合征中 KRAS、BRAF、MEK1/2 = 61%。有非典型Costello综合征病例HRAS阴性，典型Costello综合征病例HRAS阳性率为80%。尽管有分子诊断推翻最初诊断的情况，但也有即使在重新检查临床症状后，仍认为分子诊断得出的诊断不相符的情况。基因诊断对于这三种疾病很有用，因为肿瘤并发症的发生频率和肿瘤发生的部位因疾病而异，但我们认为有必要考虑到它们的临床和遗传重叠来决定诊断和治疗政策。塔。