ヌーナン症候群の遺伝子解析とその成因についての分子遺伝学的研究

努南综合征的遗传分析及其病因的分子遗传学研究

• 批准号: 15790172
• 负责人: 青木 洋子
• 金额: $ 2.11万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15790172/
• 关键词: PTPN11; ヌーナン症候群; SHP-2; シグナル伝達; チロシンホスファターゼ; Ras; MAPK; 白血病

<目的>ヌーナン症候群は顔貌異常、翼状頸、低身長、心奇形、精神遅滞等を伴う症候群で、常染色体優性遺伝形式をとる。2001年にSH2 domain containing protein phosphatase SHP-2をコードするPTPN11遺伝子に遺伝子変異が同定された。報告では家族例と散発例を含めた約40%にアミノ酸置換を伴う遺伝子変異が同定された。これに引き続いて、小児白血病の一部にもSHP-2の変異が存在することが報告された。変異のうち5個はボスファターゼ活性の高いgain-of-function変異であることが証明されたが、ヌーナン症候群と白血病で同定される変異の機能的差異については明らかになっていない。<結果と考察>日本人41人のヌーナン症候群と小児白血病29例でSHP-2遺伝子解析を行った。ヌーナン症候群では17人に1つの新しい変異と8種類の既知の変異が、小児白血病ではjuvenile myelomonocytic leukemia(JMML)1例、myelodysplastic syndrome1例、急性骨髄性白血病1例に2種類の変異がみつかった。2)ヌーナン症候群および小児白血病で同定した14変異のPTP活性測定では、野生型を1とした場合、変異では1.4-12.7倍と有意な活性上昇を示した。アミノ酸コドン61,71,72,76の変異の活性は他のコドンの変異よりも高く、活性の高いコドンに白血病での変異が集中していた。活性の高さと白血病の成因に関与がある可能性が認められた。3)HEK293細胞に2つの変異を発現させEGFで刺激した場合、予想に反してMAPキナーゼとc-fosのプロモーター活性は野生型cDNAを発現させた場合と比較して低下しており、活性化変異が必ずしも下流のシグナル活性化につながるわけではないことが明らかになった。

<目的> 努南综合征是一种与面部异常、翼状胬肉、身材矮小、心脏畸形和智力低下相关的综合征，以常染色体显性遗传方式遗传。 2001年，在PTPN11基因中发现了一个基因突变，该基因编码含有蛋白磷酸酶SHP-2的SH2结构域。该报告在大约 40% 的病例中发现了伴随氨基酸取代的基因突变，包括家族病例和散发病例。随后，有报道称，一些儿童白血病中也存在SHP-2突变。其中五个突变被证明是功能获得性突变，具有增加的磷酸酶活性，但努南综合征和白血病中发现的突变之间的功能差异尚不清楚。 <结果与讨论> 对41例日本Noonan综合征患者和29例儿童白血病患者进行了SHP-2基因分析。努南综合征发现1个新突变和8个已知突变，1例儿童白血病、1例幼年粒单核细胞白血病（JMML）、1例骨髓增生异常综合征和1例急性髓系白血病发现2个突变。 2) 对努南综合征和儿童白血病中鉴定的 14 个突变体的 PTP 活性测量表明，与野生型相比，突变体的活性显着增加了 1.4-12.7 倍。氨基酸密码子61、71、72和76的突变比其他密码子的突变活性更高，白血病的突变集中在高活性密码子上。人们认识到高水平的活性可能参与白血病的发病机制。 3)当HEK293细胞表达两种突变并用EGF刺激时，与预期相反，与表达野生型cDNA时相比，MAP激酶和c-fos的启动子活性降低，表明激活作用。不一定会导致下游信号激活。

项目成果

Functional analysis of PTPN11/SHP-2 mutants indentified in Noonan syndrome and childhood leukemia

努南综合征和儿童白血病中鉴定的 PTPN11/SHP-2 突变体的功能分析

• 发表时间: 2005
• 期刊: J Hum Genet (in press)
• 作者: Niihori et al.

Kondoh T, et al.: "Noonan syndrome with leukaemoid reaction and overproduction of catecholamines: a case report."Eur J Pediatr. 162(7-8). 548-549 (2003)

Kondoh T 等人：“伴有类白血病反应和儿茶酚胺过量产生的努南综合征：病例报告。”Eur J Pediatr。