神経因性疼痛原因分子リゾホスファチジン酸の産生と脊髄ミクログリア活性化機構の解明

阐明引起神经性疼痛的分子溶血磷脂酸的产生以及脊髓小胶质细胞的激活机制

基本信息

批准号：
18689010
负责人：
井上誠
金额：
$ 17.8万
依托单位：
Nagasaki University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (A)
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究者らはこれまでにリゾホスファチジン酸(LPA)が神経傷害性神経因性疼痛の原因分子であることを見出している。そこで本研究において、神経傷害時に伴うLPA産生機構とその効果についてさらに検討を行った。坐骨神経の傷害に伴い生じる神経因性疼痛はLPA合成酵素であるオートタキシンの遺伝子欠損動物により減弱することを見出した。またLPAの前駆物質であり、さらにオートタキシン(ATX)によりLPAに変換されるリゾホスファチジルコリン(LPC)の脊髄クモ膜下腔内適用により、神経傷害様のアロディニアや痛覚過敏現象が誘導され、その反応がATXやLPA1受容体遺伝子欠損マウスで消失することを見出した。さらに、後根神経付き脊髄スライス標本に対し、一次知覚神経刺激作用を示すカプサイシンの適用によりLPA産生が生じることを明らかにした。その産生機構として一次知覚神経から遊離されたサブスタンスPとグルタミン酸によりそれぞれの受容体と下流情報伝達機構を介し、LPCを産生し、次いで細胞外ATXによりLPAに変換されることを明らかにした。また、短時間型LPA1受容体阻害薬の適用により、神経傷害後数時間内にLPA産生が生じていることを明らかにした。さらに、近年神経因性疼痛維持に脊髄のグリア活性化が関与することが報告されてきているが、LPAの適用によりATPを介した脊髄ミクログリアの形態変化や培養ミクログリア細胞に対する形態変化・遺伝子変調を誘導するとともに、LPAによりアストロサイトより産生された分子が神経細胞に作用し、さらにLPCを介してLPA産生を誘導するという増幅機構が脊髄に存在することを見出し、慢性的な神経傷害性疼痛の維持機構にミクログリアやアストロサイトが関与する可能性を見出した。

目前的研究人员此前已发现溶血磷脂酸（LPA）是神经性疼痛的致病分子。因此，在本研究中，我们进一步研究了LPA的产生机制及其在神经损伤过程中的作用。我们发现，缺乏自分泌运动因子（一种 LPA 合酶）基因的动物可以减轻坐骨神经损伤引起的神经性疼痛。此外，鞘内应用溶血磷脂酰胆碱（LPC），它是 LPA 的前体，并通过自分泌运动因子（ATX）进一步转化为 LPA，会诱导神经损伤样异常性疼痛和痛觉过敏现象，我们发现这在缺乏 ATX 的小鼠中被消除。和LPA1受体基因。此外，我们证明，当将具有初级感觉神经刺激作用的辣椒素应用于具有背根神经的脊髓切片制剂时，会产生 LPA。我们揭示了其产生机制是LPC是由初级感觉神经释放的P物质和谷氨酸通过各自的受体和下游信息传导机制产生的，然后通过细胞外ATX转化为LPA。此外，通过应用短效 LPA1 受体抑制剂，我们发现 LPA 的产生发生在神经损伤后的几个小时内。此外，近年来有报道称脊髓中的胶质细胞活化参与神经病理性疼痛的维持，LPA的应用可以诱导ATP介导的脊髓小胶质细胞的形态变化以及培养的小胶质细胞的形态变化和遗传调节。除了引导细胞外，LPA 还具有引导作用。我们发现脊髓中存在一种放大机制，星形胶质细胞产生的分子作用于神经元，并通过 LPC 进一步诱导 LPA 产生，我看到了该位点参与的潜力。

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

PAGにおけるBDNFの果たすモルヒネ鎮痛耐性維持機構

BDNF在PAG中维持吗啡镇痛耐受的机制

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
影响因子：
0
作者：
Xie W;Uchida H;Nagai J;Ueda M;Chun J;Ueda H.;植田弘師;植田弘師;西依倫子;西依倫子;佐々木恵太;内田仁司;永井潤;永井潤;植田弘師;松下洋輔;井上誠;内田仁司;Ueda H;植田弘師;植田弘師;植田弘師;澤智華;西依倫子;永井潤;小川智世;馬琳;謝維嬌;植村朋香;内田仁司;永井潤;三浦裕;Makoto Inoue;Yousuke Matsushita;藤田亮介;Hiroshi Ueda;Miroshi Ueda;Hiroshi Ueda;植田弘師;Misaki Matsumoto;Hiroshi Ueda;植田弘師;Lin Ma;Weijiao Xie;Misaki Matsumoto;Saori Yonekubo;Michiko Horiguchi;Jun Nagai;Lin Ma;Weijiao Xie;Hiroshi Ueda;植田弘師;Ueda H;植田弘師;Hiroshi Ueda;植田弘師;松本みさき;松下洋輔
通讯作者：
松下洋輔