合理的ドラックデザインを駆使した骨格転換による新規抗感染症薬の創製

利用合理的药物设计通过骨骼改造创造新的抗感染药物

基本信息

批准号：
07J09545
负责人：
菅原章公
金额：
$ 1.15万
依托单位：
Kitasato University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2007
资助国家：
日本
起止时间：
2007 至 2008
项目状态：
已结题

项目摘要

近年、医療の高度化に伴い免疫力の低下した患者は増加しており、とりわけ、日和見感染症は懸念すべき問題となっている。又、安全性の高い抗真菌剤の開発は難題であり、さらに薬剤耐性問題の深刻さから作用機序を異にする抗真菌剤が切望されている。Argadinは環状ペプチド構造を有し、抗菌活性や細胞毒性を示さずかつ特異的にキチナーゼを阻害する。しかしながら、Argadinは経口吸収では活性を示さず、創薬の面で問題となっている。このような背景の元、申請者はArgadinの有する問題点(経口吸収では活性を示さない)をその誘導化から解決するのではなく、合理的な分子設計を用いた骨格転換によって解決できるのではないかと仮説を立てた。以上のことより、申請者は、分子設計により得られた非天然型化合物を合成することで、キチナーゼ阻害活性を有する経口吸収が可能な新規マクロライドを創製できると着想した。まず、標的化合物の合成の検討を行った。即ち、既知の方法論を一部改良し、Erythromycin Aから二種類の糖を除去した(9S)-9-dihydroeryhtlonolide Aを合成した後、更に3工程の保護脱保護を経、(9S)-9-dihydro-9,11-0-isopropylideneerythronolide Aへと導いた。続いて、種々条件検討を行った結果、(9S)-9-dihydro-9,11-0-isopropylideneerythronolide Aに対して3,5,6,12位水酸基を無保護のまま、直接、アルキル化を行い、目的物である(9S)-9-dihydro-9,11-0-isopropylidene-3-0-propargyl erythronolide Aを得た。この時、位置異性体である5位アルキル化体も生成するがシリカゲルカラムクロマトグラフィーで容易に分離可能である。更に、末端アルキンをブロモ化後、9位水酸基を選択的に酸化し、酢酸条件に供することにより、分子内に6,9-enoletherを構築した。続いて、イミダゾール部位とのStilleカップリングを経て接触還元を行い、3位水酸基から目的の3つのメチレン鎖を介したイミダゾールユニットを導入した。保護基の脱着を経た後、最後に、11位水酸基に芳香環をエステル結合により導入することで、標的化合物の全ての必要な骨格、官能基、置換基を揃えることができた。現在は、最後の脱アセチル化の検討を行いつつ、合成中間体も含め、様々なキチナーゼに対してアッセイ評価を行っているところである。

近年来，由于医疗服务的成熟程度的增加而导致免疫力削弱的患者数量增加了，机会主义的传染病已成为一个特别的关注点。此外，高度安全的抗真菌剂的发展是一个挑战，由于耐药性问题的严重性，对具有不同作用机理的抗真菌药物的需求很高。阿瓜蛋白具有环状肽结构，不表现出抗菌活性或细胞毒性，并特别抑制几丁质酶。但是，阿根丁在口服吸收过程中不会显示活性，从而导致药物发现问题。在这种背景下，申请人假设可以通过使用合理的分子设计来解决阿道蛋白所拥有的问题（在口服吸收时未显示活性），而不是通过求解其衍生化。从上面的角度来看，申请人认为，通过合成通过分子设计获得的非天然化合物，这是一种具有几丁质酶抑制活性的新型大环内酯，可以口服吸收。首先，研究了靶化合物的合成。 That is, after a partial improvement on a known methodology was made to synthesize (9S)-9-dihydroeryhtlonolide A, which had two types of sugars removed from Erythromycin A, it was then subjected to three additional steps of protective deprotection, leading to (9S)-9-dihydro-9,11-0-isopropylideneerythronolide A. Subsequently, various conditions were investigated, and hydroxyl groups at positions 3,5,6,12 were directly alkylated against (9S)-9-dihydro-9,11-0-isopropylideneerythronolide A without protection, resulting in the target product (9S)-9-dihydro-9,11-0-isopropylidene-3-0-propargyl erythronolide A. At this time, a positional alkylated product, which is也形成了位置异构体，但可以通过硅胶色谱柱色谱法很容易分离。此外，在将末端炔烃溴化后，位置9中的羟基被选择性地氧化，并经受乙酸条件，以在分子内形成6,9-烯烃。随后，通过与咪唑部位的Stille耦合进行催化减少，并通过三个目标甲基链在3位中通过羟基引入咪唑单元。最终，在解吸了保护组之后，通过酯键将芳环引入第11位的羟基，允许对目标化合物的所有必要的骨架，官能团和取代基对齐。目前，我们正在研究最终脱乙酰化的各种几丁质酶的测定评估，包括合成中间体。

项目成果

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Computational analysis of the binding affinities of the natural-product cyclopentapeptides argifin and argadin to chitinase B from Serratia marcescens

DOI：
10.1016/j.bmc.2008.02.017
发表时间：
2008-04-01
期刊：
BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY
影响因子：
3.5
作者：
Gouda, Hiroaki;Yanai, Yuichi;Hirono, Shuichi
通讯作者：
Hirono, Shuichi

Design and synthesis via click chemistry of 8, 9-anhydroerythromycin A 6, 9-hemiketal analogues with anti-MRSA and-VREactivity

通过点击化学设计和合成具有抗 MRSA 和 VRE 活性的 8, 9-脱水红霉素 A 6, 9-半缩酮类似物

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17
影响因子：
0
作者：
A. Sugawara;T. Sunazuka;T. Hirose;K. Nagai;Y. Yamaguchi;H. Hanaki;K. B. Sharpless;S. Omura
通讯作者：
S. Omura

キチナーゼ阻害剤 Argifin の固相全合成と分子設計、in situ クリックケミストリーを駆使した新規キチナーゼ阻害剤の創製

几丁质酶抑制剂 Argifin 的固相全合成和分子设计，以及利用原位点击化学创建新型几丁质酶抑制剂