DNAタグ化を用いた天然物様ライブラリーの構築と効率的生物活性評価の確立

利用DNA标签构建类天然产物文库并建立高效的生物活性评价

基本信息

批准号：
22K06519
负责人：
菅原章公
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

天然物を基盤とした大規模かつ効率的スクリーニングが可能な化合物ライブラリーの開発は，創薬シーズ探索を飛躍的に加速させるため，医薬品開発の核をなす．しかしながら，現状では関連した天然物ライブラリーの規模は拡大されつつあるが，それらを利用した効率的スクリーニングによる生物活性物質の探索には改善すべき課題がある．そこで代表者は上記の課題解決を指向し，遺伝子資源から得られる独自の天然化学構造と DNA タグを組み合わせ，構造多様性を兼ね備えた数千万を超える大規模中分子ライブラリーの創出並びに効率的スクリーニングによる生物活性化合物探索の両立を目指す．本研究は，合成生物学的手法によって膨大な遺伝子情報から任意の天然構造を取得し，有機合成化学的生物有機化学的手法によって DNA を基盤とした構造展開を行う革新的な分子創出基盤を提供する．本研究が達成されれば，天然物を基盤とした多様性の高い大規模ライブラリーが創出できるだけでなく，創薬に資する生物活性物質の発見に繋がる．本年度はDNA エンコードライブラリー (DEL) を構築するために1)合成化学的手法に基づいた天然化合物の生産とビルディングブロックへの変換経路の構築及びモデル基質を用いた再合成経路の設計，2) DNA タグの伸長条件の検討 3) DNA 上での分子構築検討を実施した。その結果以下の４つの成果を得た．１）2 つヒドロキシ基を有する 16 員環マクロライドPEML-3 を 800 mg単離した．２）液相合成においてモデル基質を用いた環化体の合成経路を確立した．３）DNA タグの伸長段階における酵素反応の条件を確立した．４）DNA上で環化体を得ることに成功した．本研究の達成により天然化合物を活用した医薬シーズの探索研究の飛躍的な加速が期待される．

允许基于天然产品进行大规模，有效筛查的化合物库的开发将构成药物开发的核心，以极大地加速寻找药物发现种子的搜索。但是，尽管相关天然产品库的规模目前正在扩大，但通过使用有效筛选使用这些库来搜索生物活性物质时仍存在挑战。因此，该代表旨在解决上述问题，将从遗传资源获得的独特天然化学结构与DNA标签相结合，并创建超过数千万的大型中级分子文库，其中结合了结构多样性，并通过有效的筛选找到了生物活性化合物。这项研究提供了一个创新的分子创造平台，其中使用合成生物学方法从大量遗传信息中获取任意自然结构，并使用有机合成化学生物学方法来开发基于DNA的结构。如果实现这项研究，不仅可以根据天然产品创建一个大型，高度多样的库，而且还将导致发现有助于药物发现的生物活性物质。今年，为了构建编码库（DEL）的DNA，我们进行了1）基于合成化学方法的天然化合物的生产，将转换途径构建为构建基块，使用模型底物设计重新合成途径，2）检查DNA标记扩展条件3）在DNA上构建的分子。结果，获得了以下四个结果：1）800毫克的16元的大花环PEML-3和两个羟基分离。 2）在液相合成中建立了使用模型底物的环化体的合成途径。 3）在DNA标签延伸阶段建立了酶反应的条件。 4）我们成功地在DNA上获得了环化产品。通过实现这项研究，预计该研究将大幅加速使用天然化合物对药物种子的探索。