けいれん時に見られる睡眠変化へのプロスタノイド関与の解明

阐明前列腺素类药物参与惊厥期间观察到的睡眠变化

• 批准号: 07F07629
• 负责人: 裏出 良博
• 金额: $ 1.47万
• 依托单位: Osaka Bioscience Institute
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2007 至 2008
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-07F07629/
• 关键词: けいれん発作; ペンチレントラゾール(PTZ); プロスタグランジン(PG)D_2; DP_1受容体; リポカリン型プロスタグランジン合成酵素; 造血型プロスタグランジン合成酵素; ノンレム睡眠; レム睡眠

てんかんは患者数が全世界で5000万人に及ぶ疾患である。てんかんの発作は脳内でプロスタノイドを含む様々な物質の過剰な生産を促し、けいれん発作後の神経保護の役割を果たすと考えられてきたが、そのメカニズムは未だ解明されていない。プロスタグランジン(PG)D_2は、中枢神経で産生される主要なプロスタノイドであり、神経保護、睡眠覚醒、体温、痛みなどの調節に関与する。そこで、我々はPGD_2に選択的なDP_1受容体、及び、造血型(H-)とリポカリン型(L-)のPGD合成酵素(PGDS)のノックアウト(KO)マウスを用いて、ペンチレンテトラゾール(PTZ)誘発てんかんモデルでのけいれん発作および発作終了後の睡眠覚醒パターンの変化におけるPGD_2の役割を調べた。PTZの腹腔内投与により明期の野生型マウス(C57BL/6)にけいれんを誘発すると、けいれん発作の終了後、数時間にわたりノンレム睡眠が増加した。一方、DP_1受容体KOマウス、及び、H-/L-PGDSのダブルKOマウスでは、けいれん発作終了後のノンレム睡眠の増加は全く見られなかった。さらに、DP_1受容体KOマウス及びH-/L-PGDSのダブルKOマウスでは、野生型マウスと比較して、PTZ投与によるけいれんの発作がひどくなった。一方、野生型マウスでは、PTZ投与5分後に脳内のPGD_2濃度は顕著に上昇したが、H-/L-PGDSのダブルKOマウスではPGD_2濃度の変化は見られなかった。これらの結果から、けいれんの発作後、PGD_2はH-/L-PGDSにより産生され、DP_1受容体を介してノンレム睡眠を誘発することで神経保護作用に関与することが示唆された。

癫痫是一种影响全球 5000 万人的疾病。人们认为癫痫发作会促进大脑中包括前列腺素类在内的多种物质的过量产生，并在癫痫发​​作后发挥神经保护作用，但其背后的机制尚未阐明。前列腺素（PG）D_2是中枢神经系统产生的主要前列腺素类化合物，参与神经保护、睡眠-觉醒调节、体温、疼痛等。因此，我们使用对 PGD_2 具有选择性的 DP_1 受体敲除 (KO) 小鼠，以及对造血 (H-) 和脂运载蛋白型 (L-) PGD 合酶 (PGDS) 进行选择性敲除的小鼠，研究了 PGD_2 在癫痫发作中的作用。以及诱发癫痫模型中癫痫发作终止后睡眠-觉醒模式的变化。当在浅期腹腔注射 PTZ 诱导野生型小鼠 (C57BL/6) 惊厥时，惊厥发作结束后数小时内非快速眼动睡眠时间增加。另一方面，在DP_1受体KO小鼠和H-/L-PGDS双KO小鼠中，在惊厥发作结束后没有观察到非快速眼动睡眠的增加。此外，在DP_1受体KO小鼠和H-/L-PGDS双KO小鼠中，PTZ给药引起的癫痫发作比野生型小鼠更严重。另一方面，在野生型小鼠中，给予PTZ后5分钟，脑中PGD_2浓度显着增加，但在H-/L-PGDS双KO小鼠中未观察到PGD_2浓度变化。这些结果表明，惊厥发作后，PGD_2 由 H-/L-PGDS 产生，并通过 DP_1 受体诱导非快速眼动睡眠来参与神经保护作用。

项目成果

Prostaglandin D_2 system induces rebound sleep after seizure caused by pentylenetetrazole in mice

前列腺素D_2系统诱导小鼠戊四唑癫痫发作后睡眠反弹

• 发表时间: 2007
• 作者: Murata S;et al.;Shigeo Murata;Simona W. Rossi;Takuwa Yasuda;Takeshi Nitta;Jie Li;William E. Jenkinson;Yousuke Takahama;Hiroko Hagiwara;松井尚子;松井尚子;黒部裕嗣;彦坂雄;Md. Ashequr Rahman;日高京子;Md. Ashequr Rahman;Md. Ashequr Rahman
• 通讯作者: Md. Ashequr Rahman

Prostaglandin D_2 system induces NREM sleep after seizure in mice

前列腺素 D_2 系统诱导小鼠癫痫发作后 NREM 睡眠

• 发表时间: 2007
• 作者: Murata S;et al.;Shigeo Murata;Simona W. Rossi;Takuwa Yasuda;Takeshi Nitta;Jie Li;William E. Jenkinson;Yousuke Takahama;Hiroko Hagiwara;松井尚子;松井尚子;黒部裕嗣;彦坂雄;Md. Ashequr Rahman;日高京子;Md. Ashequr Rahman
• 通讯作者: Md. Ashequr Rahman

Deficiency of the Prostaglandin D2 System Increased Severity of Kainate-Induced Seizures in Mice

前列腺素 D2 系统缺乏会增加小鼠红藻氨酸引起的癫痫发作的严重程度

• 发表时间: 2008
• 作者: Murata S;et al.;Shigeo Murata;Simona W. Rossi;Takuwa Yasuda;Takeshi Nitta;Jie Li;William E. Jenkinson;Yousuke Takahama;Hiroko Hagiwara;松井尚子;松井尚子;黒部裕嗣;彦坂雄;Md. Ashequr Rahman
• 通讯作者: Md. Ashequr Rahman