IL-4およびIL-13による破骨細胞分化抑制機構の解明

阐明IL-4和IL-13抑制破骨细胞分化的机制

基本信息

批准号：
18791375
负责人：
山田篤
金额：
$ 2.24万
依托单位：
Showa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18791375/
关键词：
遺伝子細胞・組織シグナル伝達発生・分化マイクロアレイ

项目摘要

申請者は炎症や免疫反応において重要な役割を果たしているサイトカイン、IL-4およびIL-13による破骨細胞分化抑制機序について検討し、両者が異なる機序で破骨細胞分化を抑制することを見出した。破骨細胞分化誘導因子、RANKLによる破骨細胞分化誘導系を用いてIL-4およびIL-13の破骨細胞前駆細胞に対する作用を検討したところ、IL-4は10ng/m1以下の濃度で完全に破骨細胞分化を抑制したのに対し、IL-13はさらに高濃度でも完全には抑制されなかった。破骨細胞前駆細胞におけるIL-4およびIL-13からの細胞内シグナル伝達をSTAT6のリン酸化を指標とし検討したところ、IL-4はIL-13よりも低濃度でリン酸化が誘導された。さらに、破骨細胞分化にとって重要な転写因子、NFATc1の発現はIL-4は10 ng/mlで完全に抑制されるのに対し、同濃度のIL-13では抑制されなかった。近年、IL-4とIL-13の受容体複合体の詳細な分子構造解析から、その構成成分の違いにより異なる細胞内シグナル伝達様式が認められる報告がされた(LaPorte SL., et. al. Ce11,132,259-272, 2008)。IL-4とIL-13の受容体複合体構成成分として、タイプI受容体複合体(IL-4Ra・γc)とタイプII受容体複合体(IL-4Ra・IL-13Ra1)が存在し、IL-4はタイプIおよびタイプII受容体複合体を介し細胞内にシグナルを伝達するのに対し、IL-13はタイプII受容体複合体のみから細胞内にシグナルを伝達する。破骨細胞前駆細胞はタイプ1とタイプII受容体複合体をともに発現していることから、IL-4からのみ細胞内にシグナルを伝達できるタイプI受容体複合体を介したSTAT6の活性化様式の違いにより破骨細胞分化抑制機序に違いが生じることが示された(Yamada A., et. al.Immunology,120,573-579,2007)。

申请人检查了细胞因子IL-4和IL-13抑制破骨细胞分化的机制，IL-4和IL-13在炎症和免疫反应中起着重要作用，并发现使用不同机制抑制破骨细胞分化。当我们使用破骨细胞分化诱导剂RANKL（一种破骨细胞分化诱导因子RANKL）研究IL-4和IL-13对破骨细胞祖细胞的影响时，IL-4完全抑制了在浓度低于10 ng/m1的浓度下的破骨细胞分化，而浓度也不得完全抑制。使用STAT6的磷酸化作为指数研究了骨细胞前体细胞中IL-4和IL-13的细胞内信号传导，并以低于IL-13的浓度诱导IL-4的磷酸化IL-4的磷酸化。此外，对于破骨细胞分化很重要的转录因子的表达完全抑制了IL-4的10 ng/ml，而在同一浓度IL-13的情况下则被完全抑制。近年来，IL-4和IL-13受体复合物的详细分子结构分析报告说，根据其成分的差异，已经观察到不同的细胞内信号传导模式（Laporte Sl。 IL-4和IL-13的受体复合物包括I型受体复合物（IL-4RA·γC）和II型受体复合物（IL-4RA·IL-13RA1）和IL-4通过I型和II型受体复合物的IL-13传输II型II II受受体的传播，将信号传输到细胞中，破骨细胞前体细胞同时表达1型和II型受体复合物，表明通过I型受体复合物激活STAT6激活模式的差异可以从IL-4内部传播信号，从而导致了抑制骨质分化的机制差异（Yamada A.等A.等。