消化器癌におけるプロテアソーム阻害薬を応用した抗癌剤併用免疫細胞療法の開発研究

蛋白酶体抑制剂免疫细胞联合抗癌药物治疗胃肠道癌症的研发

基本信息

批准号：
18790981
负责人：
宮城委史
金额：
$ 2.18万
依托单位：
Kurume University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18790981/
关键词：
癌免疫学消化器癌抗癌剤免疫細胞療法プロテアソーム阻害薬

项目摘要

ヒト食道癌細胞株を用い、プロテアソーム阻害薬Bortezomibを使用したin vitroでの基礎的検討を前年度に引き続き行った。Bortezomibにて前処理することにより、食道癌細胞15株中11株においてTRAIL感受性が上がり、BortezomibとリコンビナントTRAILの併用による相加的・相乗的アポトーシス誘導効果が示された。更に相乗的アポトーシス誘導効果が認められたKE4,TE8ならびにTE9株を用いて、同メカニズムの解析を行った。KE4、TE9においては、BortezomibによるTRAILレセプターDR5発現上昇に伴うCaspase-8の活性化が王な作用機序であるのに対し、DR5高発現TE8株では、BortezomibによるMitochondria pathwayの活性化が重要であった。このことからも様々なアポトーシス抵抗性癌細胞に対ずる感作作用が期待された。このようなBortezomib感作癌細胞株では、ナチュラル・キラー細胞に対する感受性が亢進することが示され、一方で、ナチュラル・キラー細胞を始めとする各種免疫工フェクター細胞でのTRAIL発現が認められることからも、Bortezomibと免疫細胞療法併用の有効性が示唆された。マウス癌治療モデルを用いた、Bortezomibと細胞療法併用における治療の有効性の検討、in vivoでのメカニスムの解析を引き続き予定している。

继去年之后，我们利用蛋白酶体抑制剂硼替佐米（Bortezomib），利用人食管癌细胞系进行了基础体外研究。 Bortezomib 预处理增加了 15 个食管癌细胞系中 11 个的 TRAIL 敏感性，表明 Bortezomib 和重组 TRAIL 的组合具有相加和协同的细胞凋亡诱导作用。此外，我们使用 KE4、TE8 和 TE9 菌株分析了相同的机制，发现它们具有协同细胞凋亡诱导作用。在KE4和TE9中，由于硼替佐米增加TRAIL受体DR5的表达而激活caspase-8是主要作用机制，而在具有高DR5表达的TE8菌株中，硼替佐米对线粒体途径的激活是重要的。。由此推测，其对多种抗凋亡癌细胞具有增敏作用。这种硼替佐米致敏的癌细胞系已被证明对自然杀伤细胞的敏感性增加，另一方面，在包括自然杀伤细胞在内的多种免疫效应细胞中观察到TRAIL表达，结果也表明了组合的有效性。硼替佐米和免疫细胞疗法。我们计划继续研究硼替佐米与细胞疗法相结合的疗效，并使用小鼠癌症治疗模型分析其体内机制。