一酸化窒素合成酵素完全欠損動物の開発に基づく抗動脈硬化機構の解明

基于一氧化氮合酶完全缺乏的动物的发育阐明抗动脉硬化机制

• 批准号: 18790518
• 负责人: 守下 敢
• 金额: $ 2.18万
• 依托单位: University of Occupational and Environmental Health, Japan
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18790518/
• 关键词: 一酸化窒素; 一酸化窒素合成酵素; 遺伝子改変動物; 動脈硬化; 新生内膜形成; 収縮性リモデリング; ずり応力; 遺伝子改変マウス; 冠動脈; レニン-アンジオテンシン系

一酸化窒素(NO)合成酵素(NOS)には、内皮型NOS(eNOS)、誘導型NOS(iNOS)、神経型NOS(nNOS)の3種類のアイソフォームが存在する。研究代表者は、過去に、eNOSやiNOSに加えて、nNOSも重要な血管保護作用を有することを見出した(FASEB J 2002)。しかし、抗動脈硬化機構におけるNOSシステム全体の意義は不明である。この点を検討するために、研究代表者は、3つのNOSsをすべて欠失させたNOSシステム完全欠損マウス(トリプルn/i/eNOSs欠損マウス)を世界に先駆けて創出した(PNAS2005)。本研究では、このマウスにおける血管病変形成を検討した。2ケ月齢のオスのマウスを実験に使用した。血管病変形成の程度は、Masson-trichrome染色及びhematoxylin-eosin染色により評価した。マウスの一側の頚動脈を結紮し血流を途絶すると、2週間後には、結紮近位部頸動脈に、新生内膜と収縮性血管リモデリングが形成された。しかし、これらの病変形成の程度はいずれも、野生型マウスに比してトリプルNOSs欠損マウスで有意に増悪していた。新生内膜形成の増悪は、nNOS欠損マウス及びeNOS欠損マウスにも認められ、また、収縮性血管リモデリングの増悪は、nNOS欠損マウス及びiNOS欠損マウスにも見出されたが、重要なことに、これらの病変形成の程度はトリプルNOSs欠損マウスで最大であった。以上より、NOSシステムが、協調的な各NOSの相互作用を介して、重要な血管保護作用を発揮していることを初めて明らかにした。

氮（NO）合成酶（NOS）具有三种类型的同工型：内皮NOS（ENOS），诱导的NOS（Inos）和Nerve型NOS（NNOS）。研究代表发现，过去，除了eNOS和INOS外，NNOS还具有重要的血管保护（Faseb J 2002）。然而，整个NOS系统在抗动脉粥样硬化机制中的重要性尚不清楚。为了考虑这一点，研究代表创建了鼠标默认鼠标（鼠标缺失的鼠标），该鼠标都丢失了所有三个NOSS（PNAS2005）。在这项研究中，考虑了该小鼠中血管病变的形成。一个两个月的雄性小鼠用于实验。血管病变的形成程度通过弥撒三染料染色和苏木精 - 欧世毒素染色来评估。当将小鼠侧面的宫颈动脉连接并切断血流时，两周后，在颈动脉的颈动脉中形成了一个新的子宫内膜和受控的血管。然而，与野生小鼠相比，所有这些病变形成都被三体缺乏的小鼠显着加剧。新的子宫内膜形成的加剧也被NNOS缺陷型小鼠和缺陷型小鼠识别，并且在NNOS缺陷型小鼠和Inos缺乏的小鼠中发现了受控血管的加剧。这些病变是最大的三重noss缺失鼠标。从上述情况下，首先澄清了NOS系统通过协调的NOS相互作用表现出重要的血管保护作用。

项目成果

NO合成酵素完全欠損マウスの開発

NO合酶完全缺乏的小鼠的发育

• 发表时间: 2007
• 期刊: Yakugaku Zasshi 127
• 作者: 筒井 正人;他
• 通讯作者: 他