肥満細胞のサイトカイン産生機構の解明

阐明肥大细胞的细胞因子产生机制

• 批准号: 18790345
• 负责人: 山崎 哲
• 金额: $ 2.24万
• 依托单位: The Institute of Physical and Chemical Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18790345/
• 关键词: マスト細胞; 炎症性サイトカイン; 亜鉛ウエーブ; セカンドメッセンジャー; アレルギー反応; 肥満細胞; 亜鉛; 細胞内情報伝達; アレルギー; 脱リン酸化酵素

本研究では、アレルギー反応の鍵として働くマスト細胞による炎症性サイトカインの産生における知見を新たに得る目的で、マスト細胞内の遊離亜鉛に着眼した。申請者は昨年度までに、亜鉛蛍光指示薬と蛍光顕微鏡を用いて細胞内遊離亜鉛を経時的に観察する手法を確立し、マスト細胞内の遊離亜鉛濃度が抗原刺激依存的により上昇する事を明らかにした。この現象を亜鉛ウェーブと名付けた。この亜鉛ウェーブは、カルシウム濃度の上昇とRas-MAPKシグナル伝達経路の活性化依存的に、核周辺の小胞体近傍から起こる事を明らかにした。この亜鉛ウェーブはチロシン脱リン酸化酵素の活性を抑制することで炎症性サイトカインIL-6やTNF-αの産生に関与している可能性を明らかにした。しかしながら、核周辺部から亜鉛が放出される機構や、放出された亜鉛が標的タンパク質に作用する分子機構については不明であった。そこで、カルシウム依存的なMAPKの標的タンパク質を2次元電気泳動で同定を試み、いくつかの候補タンパク質についてsiRNAで発現を低下させ亜鉛ウェーブが抑制されるかどうかを検討した。現在のところ、亜鉛ウェーブを抑制するタンパク質は同定されていない。また、亜鉛トランスポーターのノックアウトマウス由来のマスト細胞を用いて亜鉛ウェープが抑制されるかどうかを確認したが、現在までに確認した中で亜鉛ウェーブが抑制されるものは見つかっていない。この先、亜鉛ウェーブの制御機構が明らかになることで、アレルギー反応の制御につながる知見が得られることが期待できる。

在这项研究中，我们重点关注肥大细胞内的游离锌，目的是获得有关肥大细胞产生炎症细胞因子的新知识，肥大细胞在过敏反应中发挥着关键作用。到去年，申请人已经建立了一种使用锌荧光指示剂和荧光显微镜观察细胞内游离锌随时间变化的方法，并揭示了肥大细胞中的游离锌浓度以抗原刺激依赖性方式增加。这种现象被称为锌波。研究表明，这种锌波发生在细胞核周围的内质网附近，取决于钙浓度的增加和 Ras-MAPK 信号通路的激活。研究表明，这种锌波可能通过抑制酪氨酸去磷酸化酶的活性，参与炎性细胞因子IL-6和TNF-α的产生。然而，锌从核外围释放的机制以及释放的锌作用于靶蛋白的分子机制仍不清楚。因此，我们尝试使用二维电泳鉴定钙依赖性MAPK靶蛋白，并检查是否可以通过使用siRNA减少几种候选蛋白的表达来抑制锌波。迄今为止，尚未发现任何蛋白质可以抑制锌波。我们还证实了是否可以使用来自锌转运蛋白敲除小鼠的肥大细胞来抑制锌波，但迄今为止尚未发现抑制锌波的细胞。未来，通过阐明锌波的控制机制，预计我们将能够获得控制过敏反应的知识。

项目成果

亜鉛と生体反応-亜鉛は細胞内シグナル伝達物質である-

锌与生物反应 - 锌是细胞内信号传递者 -

• 发表时间: 2007
• 期刊: 感染 炎症 免疫 37巻
• 作者: Satoru Yamasaki;et. al.;山崎 哲 他
• 通讯作者: 山崎 哲 他

マスト細胞におけるFcεRIを介したシグナル伝達と亜鉛

肥大细胞中 FcεRI 介导的信号传导和锌

• 发表时间: 2007
• 期刊: 臨床免疫・アレルギー科 47巻
• 作者: Satoru Yamasaki;et. al.;山崎 哲 他;山崎 哲 他
• 通讯作者: 山崎 哲 他

Zinc acts as a second messenger in mast cell activation

锌作为肥大细胞激活的第二信使

• 发表时间: 2007
• 作者: Satoru Yamasaki;et. al.;山崎 哲 他;山崎 哲 他;山崎 哲
• 通讯作者: 山崎 哲