脂肪酸代謝に関わるカルニチントランスポーターの活性調節機構の解明

阐明参与脂肪酸代谢的肉碱转运蛋白的活性调节机制

• 批准号: 18790130
• 负责人: 前田 智司
• 金额: $ 2.11万
• 依托单位: Iwate Medical University (2007)Tokyo University of Science (2006)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18790130/
• 关键词: カルニチン; カルニチントランスポーター; OCTN2; β-酸化; 脂肪酸代謝; 核内受容体; 肝臓; 発現制御

カルニチンは長鎖脂肪酸のミトコンドリア内膜透過に働き、β-酸化に必須な物質である。カルニチンの体内動態はトランスポーターによって調節されており、トランスポーターの実体の1つは有機カルニチントランスポーターOCTN2である。OCTN2の機能欠損マウスであるjuvenile visceral steatosis (JVS)マウスではカルニチン欠乏による心肥大、脂肪肝、および雄性不妊などが生じる。したがって、jvsマウスで観察される疾患はOCTN2の発現が低下した場合も生じると推定される。そこで、本研究では、OCTN2の発現量に影響する因子の同定が必要であると考え、OCTN2の発現制御機構に関する研究を行った。18年度はラットOCTN2の発現が核内受容体の1つであるPeroxisome Proliferator Activated Receptor (PPAR) αにより制御されていることを明らかにし、その成果を論文としてまとめた。19年度はPPARα以外の核内受容体によってもラットOCTN2が制御されているか検討したところ、Pregnane X Receptor (PXR)によってもOCTN2が制御されている事が明らかとなった。さらに、β-酸化の律速酵素であるcarnitine palmitoyltransferase 1が同様にPXRにより制御せれていることを明らかにした。PPARαがOCTN2の発現を正に制御するのに対しPXRはOCTN2の発現を負に制御されている。つまり、OCTN2は脂質代謝に関わる因子により制御されることが予想される。したがって、PPARαとPXR、さらにその他の因子のOCTN2への作用に関する情報の積み重ねが、体内の脂質ホメオスタシス機構の解明や疾病の原因解明につながることが期待できる。

肉碱作用于长链脂肪酸向线粒体内膜的渗透，是β-氧化的必需物质。肉碱的药代动力学受转运蛋白调节，转运蛋白实体之一是有机肉碱转运蛋白OCTN2。幼年内脏脂肪变性（JVS）小鼠是缺乏 OCTN2 功能的小鼠，由于肉碱缺乏，会出现心脏肥大、脂肪肝和男性不育症。因此，推测当OCTN2表达减少时，在JVS小鼠中观察到的疾病也会发生。因此,本研究认为有必要找出影响OCTN2表达水平的因素,并对OCTN2的表达控制机制进行研究。 2018年，我们发现大鼠OCTN2的表达受到过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）α（一种核受体）的调节，并在论文中总结了我们的发现。 2019年，我们研究了大鼠OCTN2是否受PPARα以外的核受体调节，发现OCTN2也受孕烷X受体（PXR）调节。此外，我们发现肉毒碱棕榈酰转移酶 1（β-氧化的限速酶）也同样受到 PXR 的调节。 PPARα正向调节OCTN2的表达，而PXR负向调节OCTN2的表达。换句话说，OCTN2预计会受到脂质代谢相关因素的调节。因此，积累有关PPARα、PXR和其他因素对OCTN2影响的信息有望有助于阐明体内脂质稳态机制和疾病原因。