新しい作用機序を有する天然由来抗痴呆症薬の研究

具有新作用机制的天然来源抗痴呆药物的研究

• 批准号: 18790039
• 负责人: 小原 祐太郎
• 金额: $ 2.24万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18790039/
• 关键词: グリア細胞; 神経栄養因子; 神経成長因子(NGF); 神経突起伸展; 痴呆; 1321N1細胞; PC12細胞

われわれは天然界由来の低分子性の神経栄養因子関連化合物を探索し、それらの作用メカニズムを詳細に解明してきた。その結果、担子菌ケロウジ(Sarcodon scabrosus)から単離された新規ジテルペン化合物のスカブロニン類が1321N1ヒトアストロサイトーマからの神経成長因子(NGF)の生合成を促進することを明らかにしてきた。さらに昨年度から今年度にかけて、ケロウジと同属のキノコ(Sarcodoncyrneus)から新たに単離されたシルネイン類およびグラウコピン類の薬理作用をイタリアのMarcotullio博士らのグループと海外共同研究にて検討した。シルネイン類およびグラウコピン類もスカブロニン類と同様にシアタン骨格を有するジテルペン化合物であることから、スカブロニン類と同様の薬理活性を示すことが予想された。実際、1321N1細胞におけるNGF遺伝子の発現レベルを定量すると、すべてのシルネイン類およびグラウコピンCは作用を示した。さらに、これらの化合物群の中でも特にシルネインAは未分化神経細胞のモデルであるPC12細胞の分化をも強く促した。これらの化合物の構造活性相関を検討したところ、C4位のヒドロキル基がPC12細胞の分化に対して、5員環のケトン基、ヒドロキシル基などが1321N1細胞におけるNGFの遺伝子発現に重要なことが示唆された(以上の成果は、Bioorg Med Chem 2007に掲載された)。さらに、われわれはシルネイン類のPC12細胞の神経突起伸展作用の詳細なメカニズムを検討したところ、シルネイン類は低分子量Gタンパク質のRac1の活性を制御し、細胞骨格タンパク質のアクチンの動態を変化させることを明らかにした(これらの成果はLife Sci 2007に掲載された)。

我们已经探索了源自自然世界的低分子营养因子相关化合物，并详细阐明了其作用机制。结果，已经澄清说，已与萨科登·斯卡布洛斯（Sarcodon Scabrosus）分离的新Ziterpen化合物的s骨蛋白促进了从1321N1丘比亚托马瘤开始的神经生长因子（NGF）的生长。此外，从去年到今年，Marcotullio博士和其他人在意大利，研究了来自蘑菇（Sarcodoncyrneus）作为Kelloji（Sarcodoncyus）的新隔离和成年单位的药理作用。 Sylnaine和Growcopins也有望表现出与Scabronin相同的药理学活性，因为它们是Zichatan骨架化合物，例如Scabronins。实际上，量化1321N1细胞中NGF基因的表达水平表明所有警笛和生长Cocin C都是有效的。此外，在这些化合物中，Sylnain强烈促进了PC12细胞的分化，PC12细胞是未分化神经细胞的模型。研究这些化合物的结构活性相关性，建议C4中的氢基基团对于PC12细胞的分化很重要，而5元环和羟基对于1321N1细胞的NGF表达很重要（The上述结果发表在Biooorg Med Chem 2007中。此外，当我们检查Silnaine PC12细胞的神经突出和拉伸效应的详细机制时，siretinin控制了低分子量G蛋白Rac1的活性，并改变了细胞骨骼蛋白肌动蛋白的动力学。发表在《生命科学》 2007年。

项目成果

5, 19-cyclo-9β, 10ξ-androstane-3, 17 dione promotes neurotrophic factor biosynthesis in 1321N1 human astrocytoma cells and improves passive avoidance learning impairment.

5, 19-cyclo-9β, 10ψ-androstane-3, 17 dione 可促进 1321N1 人星形细胞瘤细胞中的神经营养因子生物合成，并改善被动回避学习障碍。

• 发表时间: 2007
• 期刊: Brain Res 1184
• 作者: Yutaro Obara;Asami Haganuma;Shinsuke Murakami;Toshiki Chiba;Koichiro Mori;Osamu Nakagawasai;Takeshi Tadano;Haruhisa Kikuchi;Yoshiteru Oshima;Norimichi Nakahata.
• 通讯作者: Norimichi Nakahata.

cAMPおよびCa^<2+>誘発性のERK活性化における低分子量Gタンパク質RasとRap1の関与について

小G蛋白Ras和Rap1参与cAMP和Ca^2+诱导的ERK激活

• 发表时间: 2007
• 作者: ○小原祐太郎;Angela Horgan;中畑則道;Philip Stork
• 通讯作者: Philip Stork

βγ subunits of Gi/o suppress epidermal growth factor-induced phosphorylation of extracellular signal-regulated kinase 5, whereas they enhance phosphorylation of extracellular signal-regulated kinase 1/2.

Gi/o 的 βγ 亚基抑制表皮生长因子诱导的细胞外信号调节激酶 5 的磷酸化，而增强细胞外信号调节激酶 1/2 的磷酸化。

• 发表时间: 2008
• 作者: 岡野優美子;小野幸子;○小原祐太郎;山内新;星野智洋;黒瀬等;中畑則道
• 通讯作者: 中畑則道

Neurotrophic factor production in human astrocytoma cells by 2,5,6-tribromogramine via activation of epsilon isoform of protein kinase C.

• DOI: 10.1016/j.ejps.2006.02.004
• 发表时间: 2006-07
• 期刊: European journal of pharmaceutical sciences : official journal of the European Federation for Pharmaceutical Sciences
• 作者: Masaki Saito;Megumi Hori;Y. Obara;Y. Ohizumi;S. Ohkubo;N. Nakahata

A synthetic cannabinoid, CP55940, inhibits LPS-induced cytokine production in a CB_1-independent manner in rat cerebellar granulecells.

合成大麻素 CP55940 在大鼠小脑颗粒细胞中以不依赖 CB_1 的方式抑制 LPS 诱导的细胞因子产生。

• 发表时间: 2007
• 作者: ○小原祐太郎;千葉俊樹;中畑則道
• 通讯作者: 中畑則道