オキシステロールによる小胞輸送制御機構の解析

氧甾醇的囊泡运输控制机制分析

• 批准号: 06J11627
• 负责人: 西村 多喜
• 金额: $ 1.79万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2008
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-06J11627/
• 关键词: コレステロール; 小胞輸送; オキシステロール

第三年度目は、OSBPとCOG complexの関係性を、さらに詳しく解析した。これまでの解析では、OSBP RNAi条件下でも、COG complexに目立った異常は見られなかった。そこで逆に、COG RNAiによるOSBPへの影響を調べた。その結果、COG RNAi条件下ではOSBPのゴルジ局在が一部、減少していることが明らかになった。さらに、COG RNAi条件下ではOSBPの機能が減弱しているのではないかという仮説を立て検証したところ、OSBP RNAi条件下と同様に、COG RNAiによりゴルジ体のcholesterol量が減少していることが分かった。OSBPとCOG4が結合すること(以前の解析結果より)を考慮すると、COG complexはOSBPと結合することで、OSBPのゴルジ体へのtargetingを促進しており、ゴルジ体のcholesterol量を制御している可能性が示唆された。以上の結果より、OSBPとCOG complex(=OSBP-COG axis)はゴルジ体にcholeterolを供給する新しい分子機構であり、そのcholesteol供給を介してゴルジ嚢間逆行輸送を制御していることを明らかにした。本研究は、1)OSBPがゴルジ体にcholesterolを輸送する脂質輸送蛋白質であることを初めて明らかにしたこと。2)COG complexがOSBPと協調的に機能することで、ゴルジ体のcholesterol levelを調節している可能性を示唆したこと。3)ゴルジ体へのcholesterol供給は、intra-Golgi SNAREが機能するのに必要なステップであることを示したこと。以上の3点において、非常に意義のあるものであると考えられる。詳細なdataは省略するが、オキシステロールはOSBPのnegative regulatorとして作用し。ゴルジ嚢間逆行輸送を阻害することも明らかにしている。これはオキシステロールの新たな生理作用であり、血中でオキシステロールが上昇するアルツハイマー病などの病態では、特定の小胞輸送経路が阻害されている可能性を示唆しており非常に興味深い。今後の解析により、これらの病態発症機構におけるオキシステロールとOSBPの役割が明らかになることを期待する。

第三年，我们更详细地分析了OSBP和COG复合体之间的关系。先前的分析表明，即使在 OSBP RNAi 条件下，COG 复合物也没有明显的异常。因此，我们转而研究 COG RNAi 对 OSBP 的影响。结果表明，在 COG RNAi 条件下，OSBP 的高尔基体定位部分降低。此外，我们假设 OSBP 的功能可能在 COG RNAi 条件下减弱，并证实 COG RNAi 减少了高尔基体中的胆固醇含量，正如在 OSBP RNAi 条件下一样。考虑到OSBP和COG4结合(基于之前的分析结果)，COG复合物通过与OSBP结合促进OSBP向高尔基体的靶向，并控制高尔基体中的胆固醇的量。上述结果表明，OSBP和COG复合体（=OSBP-COG轴）是向高尔基体供应胆固醇的新分子机制，并且它通过胆固醇供应来控制高尔基体囊之间的逆行运输。这项研究1)首次揭示了OSBP是一种脂质转运蛋白，可将胆固醇转运至高尔基体。 2) COG复合物可能与OSBP协同作用来调节高尔基体中的胆固醇水平。 3）我们证明，向高尔基体供应胆固醇是高尔基内圈套发挥作用的必要步骤。以上三点被认为是极其重要的。尽管详细数据将被省略，但氧甾醇充当 OSBP 的负调节剂。它还被证明可以抑制高尔基体囊之间的逆行运输。这是氧甾醇的一种新的生理效应，非常有趣，因为它表明特定的囊泡转运途径可能在病理条件下受到抑制，例如阿尔茨海默病，其中血液中氧甾醇升高。我们希望未来的分析能够阐明氧甾醇和 OSBP 在这些病理状况机制中的作用。

项目成果

動物細胞を用いたオキシステロール結合蛋白質(OSBP)の機能解析

使用动物细胞对氧甾醇结合蛋白 (OSBP) 进行功能分析

• 发表时间: 2007
• 作者: Shirahada;K.;Niwa;K.;白肌 邦生・丹羽 清;Kunio Shirahada and Kiyoshi Niwa;Noriyuki Abe;Noriyuki Abe;Noriyuki Abe;Atsushi YAMASHITA;Atsushi YAMASHITA;Atsushi YAMASHITA;Atsushi YAMASHITA;Taki Nishimura;西村 多喜
• 通讯作者: 西村 多喜